Dietas Ricas em Açúcar Danificam as Mitocôndrias do Fígado de Peixes por Meio das Vias Sirt1 e AMPK

Largemouth bass são uma espécie carnívora mal adaptada a carboidratos na dieta. Um teor de carboidratos superior a cerca de 10% de sua alimentação induz de forma consistente danos hepáticos, vacuolização de células do fígado e doença hepática gordurosa — no entanto, os mecanismos moleculares subjacentes permaneceram incompletamente caracterizados. Este estudo combinou um ensaio de alimentação in vivo de 8 semanas (dieta controle versus dieta hiperglicídica com 20% de amido de milho) com o tratamento de hepatócitos primários de largemouth bass com alta concentração de glicose (HG, 4.500 mg/L) para mapear essas vias em detalhes.

No que se refere ao metabolismo lipídico, a alta glicose ativou de forma intensa o eixo de lipogênese AMPK/ACC/SREBP-1, regulando positivamente a sintase de ácidos graxos (FAS) e a acetil-CoA carboxilase 1 (ACC1), enquanto simultaneamente regulava negativamente os genes relacionados à lipólise e à oxidação de ácidos graxos. A síntese de ácidos biliares também foi prejudicada: a expressão da colesterol 7α-hidroxilase (CYP7A1) e da esterol 12α-hidroxilase (CYP8B1) — as enzimas limitantes da taxa na via clássica dos ácidos biliares — diminuiu significativamente, reduzindo a capacidade do fígado de converter o excesso de colesterol em ácidos biliares e agravando ainda mais o acúmulo lipídico.

A integridade mitocondrial foi gravemente comprometida em condições de alta glicose. A proteína 1 relacionada à dinamina (Drp1), o principal regulador da fissão mitocondrial, foi significativamente regulada positivamente, deslocando o equilíbrio fissão–fusão em direção à fragmentação. Isso produziu um acúmulo de mitocôndrias comprometidas que não podiam ser eliminadas de forma eficiente. O déficit bioenergético resultante e o estresse oxidativo alimentaram a cascata de sinalização p38 MAPK, suprimindo a Bcl-2 antiapoptótica e ativando a caspase-3, desencadeando, em última análise, a apoptose dos hepatócitos.

Uma descoberta particularmente inédita envolveu a Sirt1, a deacetilase dependente de NAD+ central para a percepção energética. Em condições de alta glicose, os níveis proteicos de Sirt1 diminuíram e a proteína se relocalizou fisicamente do núcleo — onde normalmente promove a mitofagia — para o citoplasma, onde co-localizou com autofagossomos e lisossomos de uma forma que inibiu, em vez de promover, o fluxo mitofágico. Essa Sirt1 citoplasmática também co-localizou com Pink1, impedindo o reconhecimento mediado por Pink1/Parkin e a ubiquitinação de mitocôndrias danificadas. O efeito líquido foi um bloqueio da mitofagia precisamente quando ela era mais necessária, permitindo o acúmulo de mitocôndrias disfuncionais e a amplificação da sinalização apoptótica.

Essas descobertas estabelecem uma estrutura mecanicista abrangente: o excesso de glicose na dieta simultaneamente impulsiona a lipogênese, perturba a homeostase dos ácidos biliares, fragmenta as mitocôndrias, bloqueia a eliminação mitofágica por meio da deslocalização da Sirt1 e ativa a apoptose. Para a aquicultura, os resultados sugerem que os limites de carboidratos na dieta de largemouth bass devem permanecer abaixo de 10%, e que intervenções direcionadas à atividade da Sirt1 ou à via Pink1/Parkin — potencialmente por meio de aditivos na ração — poderiam mitigar a doença hepática metabólica em espécies de peixes carnívoros.