Via oculta Ral-CTSA permite que o colesterol da dieta reduza os receptores de LDL no fígado, e bloqueá-la diminui o LDL
Pesquisadores da UC San Diego identificaram uma via Ral–catepsina A que reduz os receptores de LDL no fígado, e um inibidor já testado quanto à segurança em humanos reduziu o LDL em camundongos.
Resumo
O colesterol alto é um dos principais fatores de risco para doenças cardíacas, a principal causa de morte no mundo. Pesquisadores da Escola de Medicina da UC San Diego descobriram uma via até então oculta que explica por que consumir muito colesterol enfraquece a capacidade do fígado de eliminar o LDL, o chamado "colesterol ruim". Em camundongos e em células humanas, o colesterol da dieta ativou uma proteína chamada Ral. A Ral desencadeou uma cadeia de eventos envolvendo uma enzima chamada catepsina A (CTSA), que levou à perda de receptores de LDL, as "estações de acoplamento" das células do fígado que retiram o LDL do sangue. Quando a equipe bloqueou a CTSA com um inibidor de molécula pequena, os receptores de LDL ficaram mais estáveis e o LDL circulante caiu de forma acentuada nos camundongos. O medicamento experimental já passou por um ensaio inicial de segurança em humanos, o que pode acelerar seu desenvolvimento. O trabalho, publicado na Nature, é pré-clínico, ou seja, ainda não é um tratamento disponível para as pessoas, mas aponta um novo caminho além das estatinas e dos inibidores de PCSK9.
Resumo Detalhado
A doença cardíaca associada ao colesterol alto continua sendo a principal causa de morte no mundo. Apesar de haver mais opções de tratamento do que nunca, muitas pessoas ainda não alcançam níveis seguros de LDL, e outras não toleram os efeitos colaterais dos medicamentos atuais. Entender por que a depuração do colesterol pelo organismo falha é, portanto, importante para quem se interessa por proteger a expectativa de vida saudável cardiovascular.
Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego, liderados por Alan Saltiel, PhD, identificaram uma via até então desconhecida por trás desse problema. O fígado elimina o colesterol LDL por meio dos receptores de LDL presentes na superfície de suas células, que capturam o LDL do sangue e o levam para dentro da célula para ser processado. Quanto mais receptores, mais LDL é removido. As estatinas e os inibidores de PCSK9 atuam em grande parte preservando ou aumentando o número de receptores.
Usando camundongos e células humanas, a equipe descobriu que o colesterol alto na dieta ativa uma proteína chamada Ral, que Saltiel já havia estudado em células de gordura. A Ral ativa desencadeia uma cadeia de eventos que reduz os receptores de LDL. Os pesquisadores identificaram então uma enzima, a catepsina A (CTSA), como peça fundamental do processo que leva à perda de receptores. Bloquear a CTSA com um inibidor de molécula pequena tornou os receptores de LDL mais estáveis, e o colesterol LDL circulante caiu drasticamente nos camundongos. Um medicamento experimental que atua sobre essa via já concluiu um estudo inicial de segurança em humanos, o que pode encurtar o caminho até os testes clínicos.
A implicação prática é uma possível nova classe de terapia redutora de LDL, que age por um mecanismo diferente dos medicamentos existentes. Ela poderia, no futuro, ajudar pessoas que não atingem as metas com estatinas ou inibidores de PCSK9, ou que não os toleram. O trabalho também reforça uma mensagem conhecida: uma dieta rica em colesterol pode enfraquecer as defesas do próprio fígado.
As ressalvas são importantes. A maior parte dos dados de eficácia vem de camundongos, e um estudo inicial de segurança não mostra que o medicamento reduz o LDL em pessoas. Dose, segurança a longo prazo, efeitos sobre eventos cardiovasculares e como ele se compara às terapias atuais ou se soma a elas continuam desconhecidos. Os leitores não devem alterar nenhum tratamento com base neste resultado pré-clínico.
Principais Descobertas
- Dietary cholesterol activates the protein Ral, which sets off a chain of events that reduces LDL receptors on liver cells.
- The enzyme cathepsin A (CTSA) helps drive the loss of LDL receptors in this newly identified pathway.
- Blocking CTSA with a small-molecule inhibitor stabilized LDL receptors and sharply lowered circulating LDL cholesterol in mice.
- An experimental drug targeting the pathway has already passed an early human safety trial, which may speed development.
- The study used mice and human cells and was published in Nature; efficacy in people is untested.
Metodologia
Esta é uma reportagem que resume um estudo revisado por pares publicado na Nature, da UC San Diego School of Medicine, distribuída pelo ScienceDaily. A base de evidências é pré-clínica, com experimentos em camundongos e células humanas, além de uma referência a um estudo anterior de segurança do medicamento em humanos. O trecho está truncado, portanto a metodologia completa e os resultados numéricos não estão visíveis.
Limitações do Estudo
Os dados de eficácia vêm de camundongos e modelos celulares, que muitas vezes não se traduzem em humanos, e o ensaio inicial em humanos avaliou apenas a segurança. O artigo não fornece tamanhos de efeito, dosagem nem dados sobre desfechos cardiovasculares, e o texto está cortado no meio de uma frase. Consulte o artigo da Nature para saber qual é o inibidor específico, a magnitude da redução de LDL e quaisquer sinais de segurança.
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