Gene Oculto PHKA1 Liga o Metabolismo da Glicose Induzido pelo Diabetes ao Crescimento do Câncer de Mama

Células cancerígenas são oportunistas metabólicas — elas consomem preferencialmente glicose por meio da glicólise, em vez de utilizar a via mais eficiente de fosforilação oxidativa. Essa reprogramação metabólica pelo efeito Warburg é amplificada em ambientes de alto teor de glicose e insulina, típicos do diabetes, que por si só é um fator de risco conhecido para vários cânceres, incluindo o câncer de mama. Compreender as pontes moleculares entre essas duas doenças é cada vez mais fundamental tanto para a prevenção quanto para o tratamento.

Pesquisadores da Universidade Central de Rajasthan realizaram uma análise sistemática de bancos de dados de câncer abrangendo genes envolvidos no metabolismo da glicose, na sinalização de insulina e no diabetes. A partir disso, identificaram o PHKA1 — que codifica a subunidade alfa-1 da fosforilase quinase, uma enzima que regula a quebra do glicogênio — como um gene diferencialmente expresso fortemente associado à baixa sobrevida em pacientes com câncer de mama. Vale destacar que a expressão de PHKA1 foi ainda mais elevada quando as células cancerígenas foram expostas a condições de alta glicose e insulina, simulando um ambiente metabólico diabético.

Para testar seu papel funcional, a equipe silenciou o PHKA1 por meio de siRNA nas linhagens celulares de câncer de mama MDA-MB-231 e MCF-7. Os resultados foram marcantes: as células com knockdown apresentaram redução significativa na proliferação, invasão, migração e propriedades semelhantes às de células-tronco cancerígenas. Marcadores moleculares confirmaram uma transição, afastando-se das características mesenquimais agressivas (redução de Vimentina e Zeb-1/2), em direção a um fenótipo mais epitelial (aumento de E-caderina e Queratina-19), acompanhada pela diminuição de marcadores do ciclo celular (CDK-2/4) e de sobrevivência (Bcl-2, Bcl-xl). Ensaios de estresse glicolítico e estresse mitocondrial confirmaram que o silenciamento de PHKA1 suprimiu tanto a atividade glicolítica quanto a mitocondrial.

Esses achados estabelecem o PHKA1 como um candidato oncogênico genuíno situado na interseção entre a reprogramação metabólica e a agressividade do câncer de mama, sugerindo que as condições metabólicas diabéticas podem impulsionar o câncer em parte por meio da regulação positiva do PHKA1.

Ressalvas importantes se aplicam: todos os experimentos foram conduzidos em cultura de células, e nenhuma validação em animais ou validação clínica foi reportada até o momento. O potencial terapêutico de direcionar o PHKA1 ainda precisa ser testado in vivo.