Estresse Térmico Desencadeia Envelhecimento Celular e Inflamação na Interface Feto-Materna

Parto prematuro (PP), definido como o nascimento antes de 37 semanas de gestação, afeta aproximadamente 10% dos nascimentos vivos nos EUA e é uma das principais causas de mortalidade neonatal em todo o mundo. Evidências epidemiológicas têm associado consistentemente a exposição a calor extremo ao aumento do risco de PP, com estimativas sugerindo que cerca de 25.000 partos prematuros atribuíveis ao calor ocorrem anualmente apenas nos EUA. Apesar dessa associação, os mecanismos celulares e moleculares que conectam a exposição materna ao calor ao trabalho de parto prematuro permanecem pouco caracterizados, limitando as opções de intervenção clínica.

Este estudo investigou as alterações fisiopatológicas e metabólicas induzidas pelo calor em dois tipos celulares fundamentais na interface feto-materna: células deciduais maternas (DECs) e células epiteliais amnióticas fetais (AECs). Utilizando um modelo in vitro 2D, as células foram cultivadas a 39°C (em comparação ao controle de 37°C) por períodos que variaram de agudo (menos de 24 horas) a subagudo (24–72 horas). Os pesquisadores avaliaram viabilidade, citotoxicidade, função mitocondrial, estresse oxidativo, integridade do DNA, sinalização de estresse, senescência celular e secreção de citocinas inflamatórias. Um painel abrangente de metabolômica direcionada — incluindo as vias do triptofano, tirosina e quinurenina, perfil de aminoácidos e metabolômica quasi-direcionada — também foi realizado por LC-MS/MS.

A exposição ao calor induziu disfunção mitocondrial em ambos os tipos celulares, evidenciada por redução significativa na produção de ATP já entre 2 e 6 horas após a exposição. A análise de expressão gênica às 24 horas revelou expressão alterada da chaperona mitocondrial HSPD1 e da subunidade da ATP sintase ATP5F1 em DECs e AECs, com downregulação adicional do canal aniônico dependente de voltagem VDAC1 específica nas DECs. Os níveis de glutationa (GSH) foram significativamente reduzidos após 48 horas de exposição ao calor em ambos os tipos celulares, indicando aumento do estresse oxidativo. Os resultados do ensaio cometa confirmaram o subsequente dano ao DNA. A sinalização de estresse upstream por meio da p38MAPK fosforilada foi ativada dentro de 1 hora, assim como a ativação do NF-κB, conectando as respostas iniciais ao calor às cascatas de sinalização inflamatória.

Às 48 horas, as células expostas ao calor apresentaram aumento da atividade de β-galactosidase associada à senescência (SA-β-Gal), confirmando a indução de senescência celular. Consistente com um fenótipo secretório associado à senescência (SASP), os níveis secretados de IL-6 e GM-CSF estavam significativamente elevados no meio condicionado de ambos os tipos celulares. A metabolômica direcionada identificou alterações substanciais induzidas pelo calor no metabolismo energético, na homeostase de aminoácidos, na regulação epigenética e nas vias de modulação imune. Embora muitas perturbações metabólicas fossem compartilhadas entre AECs e DECs, diferenças notáveis específicas a cada tipo celular foram observadas, sugerindo que os compartimentos fetal e materno respondem ao estresse térmico por meio de programas bioquímicos parcialmente distintos.

Esses achados fornecem suporte mecanístico para a associação epidemiológica entre calor e PP, demonstrando que elevações de temperatura fisiologicamente relevantes são suficientes para desencadear uma cascata bem caracterizada que predispõe ao PP: disfunção mitocondrial → estresse oxidativo → dano ao DNA → senescência → SASP/inflamação. A identificação de respostas metabólicas específicas a cada tipo celular também abre caminho para a descoberta de biomarcadores específicos por compartimento para a predição de PP em gestações expostas ao calor.