Receptor Cardíaco LDLR se Une à Proteína OPN para Desencadear Inflamação Cardíaca Fatal pela COVID-19

<p>A COVID-19 apresenta um risco mais de 15 vezes maior de miocardite em comparação com indivíduos não infectados, e os danos cardíacos resultantes — incluindo insuficiência cardíaca, arritmias e morte súbita — permanecem mal compreendidos em nível mecanicista. Ao contrário da miocardite viral clássica, a miocardite por COVID-19 é dominada pela infiltração de macrófagos impulsionada pela desregulação imunológica sistêmica, em vez de infecção direta do miocárdio, uma distinção que tornou os modelos animais existentes inadequados para estudar a doença.</p>

<p>Para preencher essa lacuna, os pesquisadores desenvolveram um modelo de camundongo altamente reprodutível, entregando superexpressão humana específica do LDLR cardíaco via AAV9 (AAV9-cTnT-hLDLR) para camundongos transgênicos K18-hACE2, que foram então infectados intratraquealmente com um vírus quimérico SARS-CoV-2 compatível com BSL-2. Essa combinação produziu miocardite com 100% de penetrância, caracterizada por infiltração inflamatória predominante de macrófagos e necrose de cardiomiócitos que espelha de perto a patologia da miocardite por COVID-19 em humanos. Criticamente, a administração de AAV9-cTnT-IDOL para degradar o LDLR cardíaco aboliu completamente o fenótipo de miocardite, confirmando o LDLR como o principal impulsionador.</p>

<p>O estudo descobriu uma nova interação molecular de alta afinidade entre o LDLR (especificamente seus domínios de repetição de complemento CR2-CR5) e a osteopontina (OPN), uma glicoproteína secretada conhecida por mediar a quimiotaxia de macrófagos. Macrófagos derivados de camundongos knockout para OPN falharam completamente em migrar em direção a cardiomiócitos superexpressando LDLR in vitro, demonstrando que esse eixo LDLR-OPN é funcionalmente indispensável para o recrutamento de monócitos no miocárdio inflamado. Entre múltiplas vias de morte celular inflamatória examinadas — incluindo ferroptose e necroptose — apenas a piroptose mediada por gasdermina D (GSDMD) foi seletivamente ativada na miocardite impulsionada por LDLR. O tratamento com fumarato de dimetila (DMF), um inibidor de GSDMD, reduziu significativamente o sinal de piroptose e a carga inflamatória cardíaca em camundongos infectados.</p>

<p>A validação translacional veio de corações de autópsia de miocardite humana, que mostraram uma regulação superior a 10 vezes tanto do LDLR quanto do ICAM-1, espelhando de perto os achados do modelo murino. A reconstrução tridimensional de todo o tecido cardíaco usando processamento de imagem assistido por aprendizado profundo permitiu o mapeamento quantitativo da infiltração imunológica e focos necróticos em seções histológicas seriadas, proporcionando uma resolução espacial sem precedentes da arquitetura inflamatória.</p>

<p>Essas descobertas reclassificam o LDLR de um receptor de colesterol para um orquestrador chave da inflamação cardíaca durante infecções virais. O eixo LDLR-OPN representa um alvo terapêutico recém-validado, e o modelo compatível com BSL-2 estabelecido fornece uma plataforma prática e reprodutível para testar intervenções contra a COVID-19 e potencialmente outras formas de miocardite viral.</p>