Bactéria Intestinal *Lactobacillus intestinalis* Recruta Células Imunes para Combater o Câncer Colorretal
Uma bactéria intestinal probiótica induz células tumorais a liberar CCL5, recrutando células dendríticas que suprimem o crescimento do câncer colorretal.
Resumo
Pesquisadores descobriram que o *Lactobacillus intestinalis*, uma bactéria probiótica do intestino, suprime o câncer colorretal (CCR) ao ativar uma cascata de recrutamento imunológico. Em modelos murinos de CCR tanto quimicamente induzidos quanto espontâneos, a suplementação oral com *L. intestinalis* reduziu significativamente a carga tumoral. O mecanismo envolve a estimulação das células tumorais pela bactéria — por meio da via de sinalização NOD1/NF-κB — para secretar a quimiocina CCL5, que recruta células dendríticas (DCs) para o microambiente tumoral. Quando as DCs foram depletadas ou a CCL5 foi silenciada, o efeito antitumoral foi abolido, confirmando a necessidade dessa via. Dados clínicos de amostras de pacientes com CCR e bancos de dados públicos corroboraram ainda correlações positivas entre a abundância de *L. intestinalis*, a expressão de CCL5 e assinaturas gênicas relacionadas a DCs, sugerindo relevância translacional.
Resumo Detalhado
O câncer colorretal é o terceiro tipo de câncer mais comum no mundo e a segunda principal causa de morte por câncer. O microbioma intestinal é cada vez mais reconhecido como um modulador-chave do microambiente imunológico tumoral, mas os mecanismos específicos pelos quais cepas bacterianas individuais influenciam a imunidade antitumoral ainda não são completamente compreendidos. Este estudo é o primeiro a caracterizar o papel antitumoral de <i>Lactobacillus intestinalis</i> no câncer colorretal e a delinear seu mecanismo molecular.
Utilizando dois modelos murinos estabelecidos de câncer colorretal — o modelo de indução química AOM/DSS e o modelo de adenoma espontâneo ApcMin/+ —, os pesquisadores demonstraram que a gavagem oral diária de <i>L. intestinalis</i> (10⁹ UFC/camundongo) reduziu significativamente o número, o tamanho e a carga tumoral em comparação aos controles com PBS ou <i>E. coli</i> MG1655. A análise histopatológica confirmou redução da proliferação (Ki67) e da angiogênese (CD31) nos tumores de camundongos tratados com <i>L. intestinalis</i>. A análise por citometria de fluxo das células imunes infiltrantes de tumor revelou um aumento expressivo na infiltração de células dendríticas (DCs), juntamente com a ativação downstream de células T CD8+, nos animais tratados.
Para dissecar o mecanismo, a equipe realizou experimentos de cocultura com a linhagem celular murina de câncer colorretal MC38 e <i>L. intestinalis</i> em MOI 100:1. O perfil de citocinas e arrays de quimiocinas do meio condicionado identificaram CCL5 como a principal quimiocina regulada positivamente nas células tumorais após a exposição bacteriana. Imunofluorescência e ELISA confirmaram que <i>L. intestinalis</i> induziu a secreção de CCL5 pelas células tumorais, e não pelas próprias bactérias. Ensaios de migração de DCs derivadas de medula óssea (BMDCs) demonstraram que o meio condicionado enriquecido com CCL5 proveniente de células tumorais tratadas com <i>L. intestinalis</i> recrutou DCs de forma robusta in vitro. O silenciamento de CCL5 por siRNA em células MC38 aboliu o recrutamento de DCs e eliminou o efeito protetor antitumoral em modelos de tumor subcutâneo, confirmando que CCL5 é indispensável ao mecanismo.
Investigações adicionais revelaram que <i>L. intestinalis</i> ativa a via de sinalização NOD1/NF-κB nas células tumorais para impulsionar a transcrição de CCL5. O silenciamento de NOD1 por siRNA em células MC38 atenuou significativamente a regulação positiva de CCL5 induzida por <i>L. intestinalis</i> e a translocação nuclear de NF-κB. Para confirmar a necessidade das DCs in vivo, a equipe utilizou camundongos Itgax-DTR, nos quais as DCs CD11c+ foram depletadas por meio de toxina diftérica. Em camundongos deficientes em DCs, o efeito supressor tumoral de <i>L. intestinalis</i> foi completamente abolido, validando o papel essencial das DCs nesse eixo.
A validação clínica foi obtida por meio da análise de amostras fecais e de tecido tumoral de pacientes com câncer colorretal, em conjunto com conjuntos de dados transcriptômicos públicos. A abundância de <i>L. intestinalis</i> correlacionou-se positivamente com a expressão de CCL5 e com as assinaturas gênicas relacionadas a DCs no tecido tumoral. Esses achados concordantes em dados humanos reforçam o potencial translacional dos resultados pré-clínicos. O estudo posiciona <i>L. intestinalis</i> como um candidato promissor para a prevenção ou terapia adjuvante do câncer colorretal baseada no microbioma, atuando por meio de um eixo de recrutamento CCL5/DC intrínseco à célula tumoral, descrito anteriormente pela primeira vez.
Principais Descobertas
- L. intestinalis oral supplementation significantly reduced tumor burden in two independent mouse CRC models.
- The bacterium induced tumor cells to secrete CCL5 via NOD1/NF-κB signaling, recruiting dendritic cells into the TME.
- DC depletion or CCL5 knockdown completely abolished L. intestinalis anti-tumor effects, confirming pathway essentiality.
- Clinical CRC datasets showed positive correlations between L. intestinalis abundance, CCL5 levels, and DC-related gene signatures.
- L. intestinalis acts on tumor cells—not immune cells directly—to remodel the immunosuppressive tumor microenvironment.
Metodologia
O estudo utilizou dois modelos murinos de CCR (induzido por AOM/DSS e espontâneo ApcMin/+), além de modelos de tumor subcutâneo MC38 em camundongos C57BL/6 e Itgax-DTR (com depleção de células dendríticas). Foram empregados cocultivo in vitro de células de CCR com L. intestinalis, silenciamento gênico por siRNA de CCL5 e NOD1, ensaios de quimiotaxia com células dendríticas derivadas de medula óssea (BMDC), citometria de fluxo, imuno-histoquímica e análise de amostras clínicas de pacientes e conjuntos de dados transcriptômicos públicos.
Limitações do Estudo
Todo o trabalho mecanístico foi conduzido em modelos murinos e linhagens celulares; faltam evidências causais diretas em pacientes humanos com CCR. O estudo não avaliou se a colonização por *L. intestinalis* é duradoura nem como ela interage com a composição existente do microbioma intestinal ou com os esquemas de quimioterapia.
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