Bactéria intestinal Akkermansia reverte o encolhimento de células cerebrais em camundongos propensos à depressão

A depressão é moldada tanto pelos genes quanto pelo microbioma intestinal, mas não está claro se o risco genético altera o microbioma de maneiras que, por sua vez, levam a mudanças cerebrais e comportamentais. O *NEGR1*, um gene de adesão celular neuronal, é um gene de risco para depressão reconhecido em estudos genéticos em humanos, e camundongos sem esse gene apresentam comportamento do tipo ansioso e depressivo. Isso os torna um modelo útil para testar a interação entre gene e microbioma.

Os pesquisadores primeiro confirmaram que camundongos knockout (KO) para *Negr1* apresentam menor sociabilidade, menos tempo nos braços abertos do labirinto em cruz elevado e maior tempo de imobilidade no teste de natação forçada. Os neurônios do núcleo accumbens e do giro denteado tinham dendritos mais curtos e ramificação menos complexa. O sequenciamento fecal de 16S rRNA às 6 e 9 semanas mostrou que os camundongos KO tinham comunidades intestinais significativamente diferentes, com maior riqueza e uniformidade. Suas redes microbianas eram menos modulares e dominadas por associações positivas, um padrão associado a ecossistemas sob estresse. Entre os táxons discriminantes, *Akkermansia* foi o único gênero consistentemente enriquecido nos camundongos selvagens (WT), e estava reduzido nos camundongos KO nas duas idades.

A equipe isolou dez cepas de *Akkermansia* de camundongos WT. Elas eram mais de 99,5% semelhantes entre si e a *A. muciniphila* pela sequência de 16S, embora as impressões digitais por ERIC-PCR diferissem da cepa-tipo. Uma cepa foi administrada por gavagem todos os dias úteis durante 4 semanas a camundongos KO e WT. Nos camundongos KO, ela restaurou o comprimento, a complexidade dos dendritos e a densidade de espinhas dendríticas no núcleo accumbens e, no giro denteado, restaurou parcialmente o comprimento e a complexidade dos dendritos, além de restaurar significativamente a densidade de espinhas. Os camundongos KO passaram mais tempo nos braços abertos do labirinto, e houve uma tendência não significativa de melhora da sociabilidade. A imobilidade nos testes de natação forçada e de suspensão pela cauda não melhorou. Os camundongos WT que receberam *Akkermansia* não mostraram alteração morfológica.

O sequenciamento de RNA mostrou que os camundongos KO tinham aumento da expressão de genes codificados pelo genoma mitocondrial (fosforilação oxidativa e biossíntese de aminoacil-tRNA) no núcleo accumbens e no hipocampo, e que a *Akkermansia* reduziu essa expressão. Após o tratamento, o transcriptoma do núcleo accumbens dos camundongos KO deixou de diferir significativamente do dos camundongos WT. Genes ligados à sinalização ligante-receptor neuroativa e às respostas à serotonina e à corticosterona tiveram expressão reduzida, e a sinalização de IL-17, diminuída nos camundongos KO, foi restaurada. No cólon, os camundongos KO tendiam a um perfil pró-inflamatório, enquanto a *Akkermansia* alterou amplamente a expressão gênica e aumentou a expressão de genes de ativação de células T e de homeostase imunológica.

Os achados apoiam um modelo em que a genética do hospedeiro molda a composição do microbioma e o microbioma, por sua vez, influencia a estrutura neuronal e o comportamento. As ressalvas são substanciais: trata-se de um único modelo murino com tamanhos amostrais modestos, o resgate comportamental foi parcial e inconsistente entre os testes, os mecanismos permanecem correlativos e a translação para a depressão humana não foi testada.