GLP-1RAs Superam Inibidores de SGLT2 na Proteção Cardíaca no Diabetes Tipo 2

Eventos cardiovasculares adversos maiores — incluindo infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e morte cardiovascular — são a principal causa de excesso de mortalidade em adultos com diabetes tipo 2 (DT2). Embora ensaios clínicos de desfechos cardiovasculares tenham demonstrado que GLP-1RAs e inibidores de SGLT2 reduzem MACEs em comparação com placebo, poucos ensaios head-to-head existem comparando essas classes de medicamentos diretamente, e a maioria das análises observacionais anteriores baseou-se em métodos suscetíveis a confundimento e viés.

Este estudo incluiu 296.676 adultos com DT2 provenientes de seis grandes sistemas integrados de saúde dos EUA (Kaiser Permanente Northern and Southern California, Kaiser Permanente Hawaii, Geisinger, Henry Ford Health e HealthPartners) que iniciaram uma das quatro classes de medicamentos redutores de glicose entre 2014 e 2021. Uma estrutura de emulação de ensaio clínico foi aplicada a uma coorte analítica central de 241.981 pacientes (idade média de 57,2 anos; 54,3% do sexo masculino). O desfecho primário foi um endpoint composto de MACE. De forma crucial, as análises utilizaram aprendizado direcionado — uma abordagem de inferência causal duplamente robusta e aprimorada por aprendizado de máquina — para considerar confundimento variável no tempo, descontinuação do tratamento, crossover e viés de desgaste, superando limitações importantes dos trabalhos observacionais anteriores.

Nas análises ajustadas, o risco cumulativo de MACE em 2,5 anos foi menor com o uso sustentado de GLP-1RAs, seguido por inibidores de SGLT2, sulfonilureias e inibidores de DPP4. A diferença de risco na comparação entre inibidores de DPP4 versus sulfonilureias foi de 1,9% (IC 95%, 1,1%–2,7%), favorecendo as sulfonilureias. A diferença de risco na comparação entre inibidores de SGLT2 versus GLP-1RAs foi de 1,5% (IC 95%, 1,1%–1,9%), favorecendo os GLP-1RAs. Essas diferenças absolutas são clinicamente significativas em escala populacional.

As análises de heterogeneidade dos efeitos do tratamento revelaram que a vantagem dos GLP-1RAs sobre os inibidores de SGLT2 foi mais pronunciada em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) de base, insuficiência cardíaca, idade igual ou superior a 65 anos, ou comprometimento renal leve a moderado. Importantemente, nenhum benefício cardiovascular significativo dos GLP-1RAs em relação aos inibidores de SGLT2 foi detectado em adultos com menos de 50 anos. As diferenças de risco em todas as comparações foram direcionalmente consistentes, porém de menor magnitude entre pacientes sem ASCVD estabelecida.

As ressalvas incluem confundimento residual inerente aos dados observacionais, apesar dos métodos rigorosos empregados, potenciais diferenças não mensuradas na gravidade da doença entre os iniciadores de cada classe de medicamento, e o fato de que as análises de exposição sustentada podem não refletir completamente os padrões de adesão do mundo real. Ainda assim, a escala, o rigor metodológico e as análises abrangentes de subgrupos deste estudo o tornam uma das análises de efetividade comparativa head-to-head mais informativas sobre medicamentos redutores de glicose para desfechos cardiovasculares até o momento. Os resultados apoiam a priorização dos GLP-1RAs — e, em segundo lugar, dos inibidores de SGLT2 — particularmente em pacientes com DT2 de maior risco, ao mesmo tempo em que destacam que o benefício relativo varia de forma significativa conforme o perfil do paciente.