A perda de peso com GLP-1 também elimina um pouco de massa muscular, mas isso realmente configura uma sarcopenia prejudicial?

A perda de massa muscular esquelética é um fator importante, porém pouco reconhecido, de desfechos desfavoráveis no diabetes tipo 2 (DM2) e na obesidade. Ela agrava a resistência à insulina e está associada a fragilidade, comprometimento da mobilidade, hospitalização e maior mortalidade. Com a consolidação dos agonistas do receptor de GLP-1, como semaglutida e tirzepatida, como terapias fundamentais, surge uma pergunta urgente: o peso perdido inclui massa muscular clinicamente relevante? Esta revisão narrativa sintetiza estudos em inglês de grandes bases de dados e registros de ensaios clínicos para responder a essa pergunta.

Os autores primeiro distinguem a redução da massa magra da sarcopenia. A massa magra inclui músculo, osso, órgãos e água, e geralmente é medida por DXA ou bioimpedância. A sarcopenia exige tanto perda da quantidade de músculo quanto comprometimento da função. A prevalência de sarcopenia no DM2 varia de 7% a 29%, dependendo dos critérios, e o tecido magro pode responder por até 25-30% do peso perdido durante a redução rápida de peso na obesidade.

Os subestudos de composição corporal dos ensaios mostram um padrão consistente. No STEP-1 (subestudo com DXA, n=140), a semaglutida 2,4 mg por semana durante 68 semanas reduziu o peso corporal em 14,9% e a massa magra em 9,7%, com o tecido magro representando cerca de 30-34% da perda. Ainda assim, a proporção de massa magra em relação à massa corporal total aumentou. O SUSTAIN-8 (n=178, DM2, 52 semanas) mostrou perda de peso de cerca de 6% e declínio calculado de 4,5% na massa magra. No SURMOUNT-1 (n=160), a tirzepatida produziu perda de peso de 21,3% e perda de massa magra de 10,9%, com o tecido magro correspondendo a cerca de 25% do total. Um subestudo de ressonância magnética do SURPASS-3 (n=246) constatou que o volume muscular diminuiu em proporção à perda de peso, enquanto o volume muscular livre de gordura foi mantido e a infiltração de gordura diminuiu.

Metanálises de ensaios randomizados sugerem que os medicamentos GLP-1 não prejudicam o índice de massa muscular esquelética além das reduções proporcionais. Um estudo transversal com idosos usuários de semaglutida encontrou redução da massa muscular em 27,7%, o que os autores atribuem ao alto risco basal, e não a um efeito do medicamento. O desempenho físico parece, em geral, preservado. No entanto, a maioria dos ensaios tratou a massa magra como desfecho secundário e raramente mediu força, velocidade da marcha ou desempenho físico. Os prováveis fatores de risco para maior perda são idade avançada, perda de peso rápida ou volumosa, baixa ingestão de proteína, inatividade, doença renal crônica e diabetes de longa data.

Os mecanismos são multifatoriais. A supressão do apetite reduz a ingestão de proteína, e o balanço energético negativo sustentado favorece o catabolismo. A menor sinalização de insulina e IGF-1 reduz a atividade de mTOR e a síntese proteica muscular. O cortisol aumenta e impulsiona a proteólise pela via ubiquitina-proteassoma. Os medicamentos GLP-1 podem compensar parcialmente esse efeito por meio de ações sobre o hormônio do crescimento e da redução de TNF-alfa e IL-6. Os efeitos mitocondriais vêm principalmente de dados em animais. A resistência anabólica em idosos e a redução da atividade física durante o tratamento elevam ainda mais o risco, e dados observacionais sugerem que usuários mais velhos perdem proporcionalmente mais massa magra.

Os autores concluem que um declínio moderado da massa magra é um componente fisiológico da perda de peso, e não prova de sarcopenia patológica, a menos que a função se deteriore. A incidência de perda muscular clinicamente relevante continua indefinida e exige estudos prospectivos com medidas funcionais padronizadas. O texto fornecido termina antes das seções detalhadas da revisão sobre prevenção e tratamento, portanto essas estratégias não são resumidas aqui.