Agonistas do Receptor GLP-1 Transformam o Tratamento da Obesidade com Indicações em Expansão

A obesidade afeta 16% dos adultos globalmente e representa um dos desafios de saúde pública mais relevantes da nossa era. Os agonistas do receptor GLP-1 mudaram drasticamente o paradigma do tratamento ao longo da última década, evoluindo de agentes redutores de glicose para o Diabetes Tipo 2 até potentes terapias anti-obesidade com um portfólio em expansão de indicações metabólicas e não metabólicas. Esta revisão narrativa de 2025, conduzida por pesquisadores de múltiplas instituições africanas e do Oriente Médio, sintetiza as evidências atuais sobre eficácia, segurança, adesão, desenvolvimento do pipeline e equidade em saúde.

Três GLP-1RAs atualmente possuem aprovação da FDA especificamente para obesidade: liraglutida (aprovada em 2014), semaglutida (2021) e tirzepatida — um agonista dual GLP-1/GIP — aprovada em 2023. Ensaios clínicos de referência fundamentam seu uso. O estudo SCALE demonstrou perda de peso média de 8,4% com liraglutida 3.0 mg versus 2,8% para placebo em 56 semanas. O estudo STEP 5 mostrou perda de peso sustentada de 15,2% com semaglutida de administração semanal em 104 semanas. O SURMOUNT 4 relatou redução de peso média de 25,3% com tirzepatida em 88 semanas, com 89,5% dos participantes mantendo pelo menos 80% da perda de peso inicial. Esses resultados representam uma mudança significativa em relação às opções farmacológicas mais antigas.

O pipeline investigacional é extenso. O orforglipron, um GLP-1RA não peptídico de uso oral uma vez ao dia, alcançou perda de peso substancial em um estudo de Fase 2 com perfil de segurança aceitável. A retatrutida, um agonista triplo dos receptores GLP-1, GIP e glucagon, produziu redução de peso média de até 17,5% em 24 semanas nos estudos iniciais, combinando efeitos incretínicos com o aumento do gasto energético mediado pelo glucagon. CagriSema (cagrilintida + semaglutida), mazdutida e survodutida também estão avançando nos ensaios clínicos. Formulações de semaglutida oral em doses mais altas e formulações de ação ultraprolongada devem ampliar as opções de administração oral. Até 2025, projeta-se que os GLP-1RAs recebam aprovação da FDA para doença renal crônica, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH).

Segurança e adesão permanecem considerações importantes. Os efeitos adversos mais comuns são gastrointestinais — náuseas, vômitos, diarreia, constipação — e geralmente dependentes da dose. Riscos mais raros incluem pancreatite e, conforme alertas em caixa preta da FDA, potencial risco de câncer medular de tireoide (demonstrado principalmente em modelos animais com roedores; as evidências em humanos permanecem inconclusivas). Sinais de suicidalidade provenientes de dados observacionais não foram confirmados de forma causal pela revisão da FDA. Os agentes de administração semanal (semaglutida, tirzepatida) apresentam maior adesão do que a liraglutida de uso diário. No entanto, as taxas de persistência no mundo real ao longo de 1 ano são baixas em toda a classe, impulsionadas por efeitos colaterais, custo e escassez de oferta que afetou tanto a UE quanto os EUA desde 2022.

Acesso e equidade são questões centrais nas conclusões da revisão. Um aumento de 700% no uso de GLP-1RAs entre pacientes não diabéticos nos EUA de 2019 a 2023 sobrecarregou o fornecimento, limitando o acesso para pacientes com DM2 que dependem desses medicamentos. A chegada da liraglutida genérica e a evolução dos marcos regulatórios de cobertura de seguros pode reconfigurar a acessibilidade econômica. Os autores defendem a integração de ferramentas de saúde digital e IA para personalizar a dosagem, melhorar a adesão e identificar os candidatos ideais. As prioridades de pesquisa futura incluem a manutenção da perda de peso a longo prazo após a interrupção do tratamento, a validação dos efeitos modificadores da doença em condições não metabólicas e a garantia da equidade global em saúde.