Medicamentos GLP-1 podem reduzir o risco de câncer de fígado ao atuar nas causas metabólicas de origem

O carcinoma hepatocelular (CHC) é o câncer primário de fígado mais comum e a quarta principal causa de morte por câncer no mundo. À medida que as hepatites virais diminuem, as doenças metabólicas ocupam seu lugar. A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) afeta quase um quarto dos adultos e tem prevalência superior a 60% no diabetes tipo 2 (DM2), condição que, por si só, acarreta um risco de CHC duas a três vezes maior. Muitos cânceres relacionados à MASLD surgem em fígados não cirróticos, o que dificulta a vigilância. Por isso, as estratégias preventivas são especialmente valiosas.

Esta revisão narrativa pesquisou na PubMed, até maio de 2026, ensaios randomizados, coortes observacionais, emulações de ensaios-alvo, metanálises e estudos mecanísticos sobre agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs) no DM2 e na MASLD, com foco em CHC e desfechos hepáticos. Os autores resumem as evidências dos ensaios, tabulam dados do mundo real e de metanálises e discutem mecanismos e necessidades não atendidas.

As evidências dos ensaios são encorajadoras na doença em estágio mais inicial. A liraglutida, no ensaio LEAN, aumentou a resolução histológica da esteato-hepatite, embora os efeitos sobre a fibrose tenham sido modestos. A semaglutida melhorou a resolução da esteato-hepatite na fase II, e a dose de 2,4 mg semanal produziu benefício histológico significativo na fase III em pacientes com fibrose F2 a F3. Na cirrose compensada, porém, a semaglutida não melhorou a fibrose nem resolveu a esteato-hepatite. Os GLP-1RAs também reduziram a gordura hepática medida por MRI-PDFF, as aminotransferases e marcadores de fibrose como ELF, FAST e PRO-C3.

Os dados do mundo real sobre CHC são mais variáveis. Uma emulação de ensaio-alvo com 103.627 pacientes com DM2 e MASLD encontrou HR de 0,53 (0,39-0,71) para CHC e HR de 0,91 (0,86-0,96) para cirrose, em comparação com inibidores da DPP-4. Em comparação com a insulina, os HRs para CHC foram de cerca de 0,27 a 0,34 na coorte de Wang. Uma análise de 5.296 pacientes com cirrose por MASLD relatou HR de 0,37 (0,20-0,63) para CHC. As análises agrupadas foram heterogêneas: Shabil (mais de 5,3 milhões de pacientes) encontrou HR de 0,41 (0,28-0,55), Pasta, 0,42 (0,19-0,93) e Dalbeni, 0,60 (0,41-0,88). Celsa (HR 0,82; 0,61-1,11) e Li (0,72; 0,38-1,38) não atingiram significância.

O comparador importa muito. Em comparação com os inibidores de SGLT2, os GLP-1RAs reduziram um composto de eventos hepáticos adversos maiores (HR 0,84; 0,73-0,97), mas não o CHC (HR 0,94; 0,63-1,42), e uma coorte coreana não encontrou diferença na descompensação (HR 0,93; 0,76-1,14). Em comparação com metformina, inibidores da DPP-4, sulfonilureias ou tiazolidinedionas, a coorte de Wang encontrou HRs para CHC próximos de 1,0. O benefício parece mais forte em pacientes sem cirrose. Na metanálise de Dalbeni, o HR para CHC não cirrótico foi de 0,41, mas de 0,93 no subconjunto não cirrótico específico para MASLD. As coortes de cirrose são conflitantes, com Kanwal relatando HR de 1,41 (0,69-2,90) para CHC.

Do ponto de vista mecanístico, acredita-se que os benefícios sejam em grande parte indiretos: menor resistência à insulina e hiperinsulinemia, redução da lipotoxicidade, menos inflamação e fibrogênese, melhor comunicação entre tecido adiposo e fígado e supressão de vias promotoras de tumor. Os autores concluem que os GLP-1RAs são agentes promissores modificadores da doença, mas que a causalidade e a eficácia na prevenção do CHC exigem estudos prospectivos específicos, e que as associações observacionais podem refletir fatores de confusão, seguimento curto e baixo número de eventos.