GIP e GLP-1 Incretinas Remodelam o Tratamento de Doenças Metabólicas e Cardíacas

Os hormônios incretínicos estão no centro de uma revolução terapêutica na medicina metabólica, e esta abrangente revisão de 2025 de Dai Yamanouchi argumenta que o campo mal começou a explorar seu potencial combinado. Publicado no International Journal of Molecular Sciences, o artigo sintetiza décadas de biologia das incretinas juntamente com os dados mais recentes de ensaios clínicos para defender que tratar o GIP e o GLP-1 como um eixo integrado — em vez de vias concorrentes — é a próxima fronteira.

O GLP-1 e o GIP são ambos secretados pelas células enteroendócrinas do intestino delgado após a ingestão de nutrientes, mas se originam de tipos celulares e localizações diferentes. O GIP provém das células K do duodeno proximal e do jejuno e responde fortemente às gorduras e carboidratos da dieta; o GLP-1 é liberado pelas células L concentradas no íleo distal e no cólon. Ambos são rapidamente degradados pela enzima DPP-IV, conferindo-lhes meias-vidas de aproximadamente dois minutos em suas formas nativas. De forma crucial, seus receptores estão distribuídos muito além do pâncreas — abrangendo o coração, a vasculatura, o tecido adiposo, os ossos e o cérebro —, o que explica por que esses hormônios influenciam muito mais do que a glicemia.

No diabetes tipo 2, o efeito incretínico está gravemente atenuado, mas por razões diferentes para cada hormônio. A capacidade do GLP-1 de estimular a secreção de insulina permanece em grande parte intacta, o que o tornou um alvo farmacológico óbvio e levou ao desenvolvimento de uma classe bem-sucedida de agonistas do receptor de GLP-1 (GLP-1RAs). O GIP, por sua vez, perde sua potência insulinotrópica no pâncreas diabético — fenômeno denominado "resistência ao GIP" —, o que o manteve à margem por décadas. No entanto, as ações do GIP sobre o tecido adiposo e o metabolismo lipídico parecem estar preservadas, complicando o cenário e gerando debate sobre o papel do GIP no acúmulo de gordura.

O surgimento da tirzepatide, um co-agonista dual dos receptores de GIP/GLP-1, o primeiro de sua classe, derrubou a premissa de que o GIP era terapeuticamente irrelevante. Os ensaios clínicos demonstram que a tirzepatide alcança reduções superiores de HbA1c e peso corporal em comparação até mesmo com os melhores GLP-1RAs seletivos, sugerindo uma relação sinérgica — e não meramente aditiva — entre as duas vias. A revisão explica que essa sinergia pode ocorrer porque a co-ativação simultânea dos receptores restaura a responsividade ao GIP nas células beta, algo que a estimulação isolada pelo GLP-1 não consegue alcançar.

A proteção cardiovascular emerge como um tema central. Grandes ensaios de desfechos cardiovasculares — LEADER (liraglutida, redução de 13% nos MACE), SUSTAIN-6 (semaglutida, redução de 26% nos MACE) e REWIND (dulaglutida, redução de 24% no AVC) — confirmam que os GLP-1RAs reduzem eventos cardíacos adversos maiores em pacientes de alto risco. Os mecanismos são multifatoriais: os benefícios indiretos incluem melhora do perfil lipídico (redução de triglicerídeos e LDL, elevação do HDL), redução da pressão arterial sistólica por meio de natriurese e vasodilatação, e atenuação da lipemia pós-prandial. Os efeitos vasculares diretos incluem aumento da produção endotelial de óxido nítrico, supressão da inflamação mediada por macrófagos, redução da formação de células espumosas e estabilização da placa aterosclerótica. A revisão também apresenta agonistas triplos emergentes que atuam nos receptores de GIP, GLP-1 e glucagon, e levanta a perspectiva de uma terapia incretínica guiada pela farmacogenômica.