Hidrogel de Peptídeo GHRP-6 Repara Rins Após Lesão Aguda ao Reprogramar o Metabolismo Celular

Lesão renal aguda (LRA) afeta milhões de pessoas anualmente e apresenta alto risco de mortalidade, com sobreviventes enfrentando maior progressão para doença renal crônica (DRC). Um fator central nessa progressão é a reprogramação metabólica nas células epiteliais tubulares renais (TECs), que passam da fosforilação oxidativa para a glicólise e exibem metabolismo lipídico perturbado após insulto isquêmico. Restaurar o metabolismo normal das TECs é, portanto, um alvo terapêutico atraente, porém pouco explorado.

Os pesquisadores desenvolveram um hidrogel biomimético inovador conjugando o hexapeptídeo sintético GHRP-6 (sequência: HWAWFK) a um suporte de autoassemblagem (Nap-EFFK). A caracterização confirmou a síntese bem-sucedida: a microscopia eletrônica de transmissão revelou uma densa rede de nanofibras, a análise reológica demonstrou que o módulo de armazenamento superava consistentemente o módulo de perda (confirmando o comportamento semelhante a gel), e a espectroscopia de FTIR verificou as estruturas de amida e anel benzênico. O hidrogel passou por uma transição de fase líquido-gel dependente de temperatura a 37°C, ideal para administração in vivo. Uma concentração ideal de 50 nM foi estabelecida por meio do ensaio de viabilidade CCK-8 em células epiteliais tubulares proximais humanas HK-2.

Em um modelo murino de LRA por isquemia-reperfusão, a injeção intrarrenal do hidrogel GHRP-6 produziu recuperação estrutural e funcional expressiva no terceiro dia. As colorações H&E e PAS mostraram redução nos escores de necrose tubular aguda; a creatinina sérica e o nitrogênio ureico sanguíneo caíram significativamente em comparação aos controles com PBS; e a imunofluorescência confirmou diminuição na expressão da molécula de lesão renal-1 (Kim-1). Aos 28 dias após a LRA, a coloração de Masson com tricrômio e a qPCR para fibronectina, colágeno IV, TGF-β e α-SMA demonstraram redução substancial da fibrose, sugerindo que o hidrogel não apenas acelerou a recuperação aguda, mas também freou a progressão de LRA para DRC.

A metabolômica não-direcionada por UPLC-MS/MS em tecidos renais de 30 camundongos (grupos sham, PBS e GHRP-6) revelou a base mecanística. As análises de PCA e OPLS-DA mostraram separação metabólica clara entre os grupos. O tratamento com hidrogel GHRP-6 elevou espermidina, L-glutamina e acetil-CoA — metabólitos centrais no metabolismo de aminoácidos, na biossíntese de poliaminas e na oxidação de ácidos graxos — vias tipicamente suprimidas na LRA. As análises de gráfico vulcão identificaram centenas de metabólitos diferencialmente abundantes, com enriquecimento nas vias de metabolismo de aminoácidos e energético. Do ponto de vista mecanístico, o hidrogel GHRP-6 ativou o eixo de sinalização mTOR-P70S6K nas TECs, uma via crítica para sobrevivência celular, síntese proteica e homeostase metabólica em condições isquêmicas.

Esses resultados posicionam coletivamente o hidrogel GHRP-6 como um agente terapêutico de dupla ação: ele libera o peptídeo em um formato sustentado e localmente retido, ao mesmo tempo em que desencadeia uma reprogramação metabólica que potencializa a sobrevivência e a regeneração das TECs. O estudo abre uma nova direção na nanomedicina para LRA, focada no direcionamento metabólico, em vez de estratégias puramente anti-inflamatórias ou antioxidantes.