Grelina Mostra Potencial Contra Alzheimer e Parkinson em Estudos com Animais

Ghrelin, um peptídeo orexigênico de 28 aminoácidos secretado principalmente pelo estômago, é conhecido há muito tempo como o "hormônio da fome" por seu papel na estimulação do apetite, na liberação do hormônio do crescimento e na homeostase energética. Ao longo da última década, porém, evidências pré-clínicas crescentes apontaram para potentes propriedades neurorregenerativas e neuroprotetoras mediadas pelo receptor secretagogo de hormônio do crescimento 1a (GHS-R1a), que é expresso no hipocampo e no hipotálamo. Esta revisão sistemática é a primeira a sintetizar de forma abrangente essas evidências tanto na doença de Alzheimer (DA) quanto na doença de Parkinson (DP), duas das condições neurodegenerativas mais prevalentes e onerosas no mundo, afetando aproximadamente 50 milhões e 1 milhão de pessoas, respectivamente, no Reino Unido e nos EUA combinados.

Seguindo as diretrizes PRISMA, os pesquisadores realizaram buscas no Embase, Cochrane e Medline de janeiro de 2010 a julho de 2023, sem restrição de idioma, obtendo 648 registros iniciais. Após a remoção de duplicatas, triagem de títulos/resumos e avaliação dos textos completos, 14 estudos em animais foram incluídos — 8 focados em DA e 6 em DP. Todos eram experimentos em roedores (camundongos ou ratos, incluindo linhagens selvagens, transgênicas e modelos específicos de doenças). Os tamanhos das amostras variaram de 18 a 60 animais por estudo, com a maioria entre 18 e 36. A patologia da doença foi induzida por meio de injeção estereotáxica de neurotoxinas (por exemplo, Aβ 1-42, 6-OHDA, MPTP) ou pela utilização de modelos transgênicos estabelecidos. O risco de viés foi avaliado usando a ferramenta SYRCLE; a maioria dos domínios foi classificada como "pouco clara" devido à notificação insuficiente dos procedimentos de randomização e mascaramento.

Para a DA, os oito estudos incluídos demonstraram de forma consistente que a administração de AG — administrada periférica ou centralmente — reduziu a carga de placas de beta-amiloide (Aβ), diminuiu a tau hiperfosforilada e os emaranhados neurofibrilares, melhorou a plasticidade sináptica hipocampal e aprimorou o desempenho em tarefas de memória espacial, como o Labirinto Aquático de Morris. Vários estudos relataram reduções estatisticamente significativas no depósito de Aβ e melhorias nas pontuações cognitivas (p < 0,05 em todos os estudos que forneceram dados). Um estudo observou que o AG aumentou significativamente a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no hipocampo, um mediador-chave da neurogênese. É importante destacar que a forma não acilada (UAG) não apresentou afinidade de ligação ao GHS-R1a no tecido cerebral e não produziu efeitos neuroprotetores comparáveis nesses modelos.

Para a DP, os seis estudos incluídos demonstraram que o AG preservou os neurônios dopaminérgicos positivos para tirosina hidroxilase (TH) na substância negra e atenuou a depleção de dopamina estriatal induzida por 6-OHDA ou MPTP. Os efeitos neuroprotetores foram mais pronunciados quando a grelina foi administrada no início do curso da doença, antes que ocorresse uma perda neuronal significativa. As avaliações da função motora — incluindo o desempenho no rotarod e testes de poste — mostraram melhoras significativas nos animais tratados com grelina em comparação aos controles com veículo (p < 0,05 em todos os estudos que forneceram dados). Um estudo sul-coreano descobriu que o tratamento com agonista do GHS-R1a nos estágios iniciais da DP resgatou aproximadamente 30–40% dos neurônios dopaminérgicos que, de outra forma, teriam sido perdidos.

Uma limitação farmacológica crítica é a rápida degradação in vivo da grelina: mais da metade do AG administrado é des-octanoilado em menos de 6 horas no soro humano, a uma taxa de 0,019 ± 0,001 μmol·min⁻¹·mL⁻¹, por enzimas como a butirilcolinesterase e a carboxilesterase. Além disso, a proteólise ocorre em cinco sítios de clivagem identificados em homogenatos de estômago, fígado e rim em apenas 2 horas. Essa meia-vida curta representa um grande desafio para a transposição dos resultados animais para uso humano. Os autores argumentam que o desenvolvimento de agonistas do GHS-R1a metabolicamente estáveis ou sistemas de liberação otimizados (por exemplo, nanopartículas, formulações de liberação prolongada) é o próximo passo crítico. A ausência completa de ensaios clínicos em humanos representa a lacuna mais significativa na base de evidências, e os autores solicitam explicitamente ensaios bem delineados de Fase I/II antes que quaisquer recomendações clínicas possam ser feitas.