GDF15 Impulsiona a Resistência à Quimioterapia no Câncer Colorretal por Meio da Reprogramação de Células-Tronco

O câncer colorretal (CCR) permanece como o terceiro câncer mais comum globalmente e uma das principais causas de mortalidade por câncer. Embora os regimes baseados em fluoropirimidina e oxaliplatina sejam tratamentos adjuvantes padrão, até 35% dos pacientes em estágio III apresentam recidiva, e o prognóstico após a recorrência é ruim — em grande parte porque tumores inicialmente sensíveis adquirem resistência a medicamentos por mecanismos ainda mal compreendidos. Este estudo teve como objetivo identificar os determinantes moleculares da quimioresistência adquirida e explorar potenciais alvos terapêuticos.

Os pesquisadores geraram variantes resistentes ao 5-fluorouracil (5-FU) e à oxaliplatina (OX) de duas linhagens celulares humanas de CCR (HCT116 e SW480) por meio de exposição escalonada prolongada aos medicamentos ao longo de pelo menos 20 passagens. O sequenciamento de RNA em massa dessas linhagens resistentes foi então integrado a dados publicamente disponíveis de sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) de 140.281 células provenientes de três amostras clínicas de CCR (GSE178318) e dados de transcriptômica espacial de dois pacientes (um sem quimioterapia prévia e um tratado com XELOX). Um escore de pluripotência do câncer colorretal foi calculado utilizando genes marcadores de células-tronco curados, incluindo EPCAM, SOX2, CD44, LGR5, ALDH1A1 e PROM1.

A exposição à quimioterapia enriqueceu consistentemente populações celulares com altos escores de pluripotência e ativou vias de sinalização TGF-β tanto nas linhagens resistentes in vitro quanto nos dados clínicos de célula única. O cruzamento dos genes diferencialmente expressos (DEGs) das linhagens celulares resistentes com aqueles dos clusters de alta pluripotência nos dados de scRNA-seq destacou o GDF15 — um membro divergente da superfamília TGF-β — como o principal candidato com expressão aumentada em ambos os contextos. A análise de transcriptômica espacial confirmou ainda a expressão elevada de GDF15 em regiões tumorais de tecido tratado com quimioterapia em comparação com amostras não tratadas.

A validação funcional por meio de superexpressão estável de GDF15 via lentivírus em células HCT116 e SW480 demonstrou que o GDF15 aumentou significativamente a resistência tanto ao 5-FU quanto à OX, elevou a expressão de marcadores de pluripotência e potencializou a migração celular. A análise imunohistoquímica de espécimes de metástase hepática de 53 pacientes com CCR submetidos à ressecção hepática curativa após quimioterapia adjuvante revelou que a alta expressão de GDF15 foi significativamente associada à recidiva precoce e à sobrevida global inferior, com o sistema de pontuação de Beppu utilizado para controlar os fatores de confusão clínicos.

Esses achados estabelecem o GDF15 como um elo mecanístico entre a ativação da via TGF-β, a reprogramação semelhante a células-tronco e a quimioresistência adquirida no CCR. A correlação clínica com mau prognóstico após ressecção de metástase hepática reforça a relevância translacional. O GDF15 pode representar um novo biomarcador para identificar pacientes com alto risco de falha à quimioterapia e um alvo para estratégias combinadas voltadas à superação da resistência. As ressalvas incluem a coorte clínica relativamente pequena e a ausência de modelos in vivo ou experimentos de inibição do GDF15 para confirmar plenamente a utilidade terapêutica.