Suplementos de Galactose Corrigem Defeitos de Lipídios Cerebrais em Raro Distúrbio de Glicosilação

SLC35A2-CDG é um transtorno congênito de glicosilação ligado ao X, causado por variantes de perda de função em *SLC35A2*, o gene que codifica o transportador de UDP-galactose (UDP-gal) no complexo de Golgi e no retículo endoplasmático. Os indivíduos afetados — em sua maioria mulheres com mutações germinativas de novo — tipicamente apresentam encefalopatia do desenvolvimento e epiléptica, deficiência intelectual, hipotonia e alterações na ressonância magnética cerebral. Apesar de a suplementação oral de galactose demonstrar benefício clínico em alguns pacientes, o mecanismo celular preciso permanecia obscuro.

Os pesquisadores utilizaram fibroblastos cutâneos derivados de pacientes de oito indivíduos com SLC35A2-CDG, além de células CHO-Lec8 como modelo adicional com deficiência de SLC35A2, para caracterizar o metabolismo central do carbono, a glicosilação proteica N- e O-ligada e a síntese de glicoesfingolipídeos (GSL) por meio de metabolômica com rastreadores, espectrometria de massa e marcação com isótopos estáveis. Contrariando as expectativas baseadas no papel conhecido da UDP-gal na glicosilação proteica, os defeitos de N- e O-glicosilação foram mínimos nos fibroblastos dos pacientes. Em nítido contraste, a glicosilação lipídica mostrou-se profundamente alterada: a glucosilceramida (GlcCer) acumulou-se de forma acentuada, enquanto os GSLs digalactosilados e os gangliosídeos complexos — incluindo GM1, GD1a, GD1b e GT1b — estavam significativamente reduzidos ou ausentes.

A suplementação de galactose em uma concentração clinicamente relevante (2 mM, correspondente aos níveis séricos em pacientes recebendo 1 g/kg/dia) aumentou os pools intracelulares de UDP-galactose, potencializou seu transporte para o lúmen do Golgi e resgatou diretamente a síntese de GSL. O rastreamento isotópico com galactose U-¹³C confirmou que a galactose suplementada foi incorporada diretamente nas espécies de GSL restauradas. Esse efeito foi consistente em todas as oito linhagens de fibroblastos de pacientes e nas células CHO-Lec8, sugerindo um mecanismo universal em vez de uma resposta específica à variante. A combinação com epalrestat (um inibidor da aldose redutase) ou cloreto de manganês — agentes que modulam as vias de glicosilação — não melhorou substancialmente os desfechos em comparação com a galactose isolada.

A análise sérica de pacientes com SLC35A2-CDG identificou GSLs hidroxilados, particularmente o GM3 hidroxilado, como potenciais biomarcadores da doença, oferecendo uma nova abordagem diagnóstica além do teste de isofocalização de transferrina atualmente utilizado, que frequentemente é normal ou se normaliza com a idade nesses pacientes.

A constatação de que a síntese de gangliosídeos está gravemente comprometida carrega implicações neurológicas significativas. Os gangliosídeos são altamente enriquecidos no cérebro, onde regulam a transmissão sináptica, a sobrevivência neuronal, a formação de mielina e a estabilidade axonal. Sua deficiência é compatível com a hipomielinização e as anormalidades oligodendrogliais observadas na MOGHE — uma malformação cortical associada a variantes somáticas de *SLC35A2*. Os autores propõem que, além da suplementação de galactose, a suplementação direta de gangliosídeos poderia representar uma nova estratégia terapêutica para esse transtorno.