Inibidores de FTO e BTK se Unem para Combater o Crescimento e a Disseminação do Câncer de Mama

O câncer de mama continua sendo a segunda principal causa de morte por câncer em mulheres no mundo todo, e a resistência às terapias existentes — combinada com alto potencial metastático — evidencia a necessidade urgente de melhores estratégias de tratamento. Este estudo focou no FTO (proteína associada à massa gorda e obesidade), a primeira RNA m6A desmetilase descoberta, que remove modificações de N6-metiladenosina do mRNA. Os autores confirmaram que o FTO é altamente expresso no tecido do câncer de mama e promove o crescimento tumoral e a metástase, tornando-o um alvo terapêutico promissor.

Para encontrar o melhor parceiro de combinação para o inibidor de FTO FB23, a equipe rastreou 27 medicamentos de terapia-alvo aprovados clinicamente em linhagens de células de câncer de mama agressivo (MDA-MB-231 e BT-549), incluindo derivadas com potencial metastático pulmonar aprimorado, geradas por passagens seriadas in vivo. O ibrutinibe, um inibidor irreversível de BTK aprovado para malignidades de células B, emergiu como o principal candidato — produzindo a maior taxa de morte celular e o menor índice de combinação (CI), indicando forte sinergia em vez de simples efeitos aditivos.

O sequenciamento de RNA de células tratadas revelou que a combinação suprimiu de forma mais potente os programas transcricionais oncogênicos impulsionados por c-Myc e E2F1, dois reguladores-mestres da progressão do ciclo celular e do crescimento tumoral. Mecanisticamente, a combinação de medicamentos aumentou a metilação m6A nos mRNAs de c-Myc e E2F1 e acelerou sua degradação, reduzindo a meia-vida do mRNA e, consequentemente, diminuindo os níveis proteicos. De forma crucial, a superexpressão de c-Myc ou E2F1 resgatou as células dos efeitos antiproliferativos da combinação, confirmando esses fatores de transcrição como mediadores-chave da sinergia. Ensaios funcionais — incluindo viabilidade por CCK-8, sobrevivência clonogênica, cicatrização de feridas, invasão em câmara de transwell e apoptose por Anexina V/PI — demonstraram atividade superior da combinação em relação a cada medicamento isoladamente.

In vivo, camundongos com xenoenxertos de MDA-MB-231 apresentaram volume e peso tumorais significativamente reduzidos quando o FTO foi silenciado via shRNA em combinação com o tratamento com ibrutinibe, em comparação a cada intervenção isolada. Em modelos de metástase por injeção na veia caudal utilizando a linhagem MDA-MB-231-LMF3, com alto tropismo pulmonar, a combinação reduziu drasticamente a carga metastática pulmonar e melhorou a sobrevida global. A análise imunohistoquímica dos tumores confirmou redução de Ki67 (proliferação), redução da expressão de FTO, c-Myc e E2F1, e aumento de caspase-3 clivada (apoptose).

O estudo posiciona a inibição combinada de FTO e BTK como uma estratégia convincente de oncologia de precisão, particularmente para subtipos agressivos de câncer de mama triplo-negativo. Ao atacar simultaneamente a modificação epigenética do RNA e a sinalização por quinase, a combinação contorna mecanismos comuns de resistência que surgem com abordagens de agente único. Os autores defendem a realização de ensaios clínicos para avaliar combinações de FB23-ibrutinibe em pacientes com câncer de mama.