Fisetina Combate a Mastite Bloqueando a Ferroptose e Remodelando as Bactérias Intestinais

A mastite bovina continua sendo uma das doenças mais onerosas para a indústria leiteira global, causando redução na produção de leite, comprometimento da qualidade do leite e perdas econômicas significativas. O tratamento atual depende fortemente de antibióticos, levantando sérias preocupações sobre resistência antimicrobiana e resíduos de medicamentos no leite. Este estudo investigou se a fisetina (FIS), um flavonoide natural abundante em plantas das famílias Fabaceae e Anacardiaceae, poderia servir como agente terapêutico alternativo ao atuar sobre o estresse oxidativo, a ferroptose e a disbiose do microbioma intestinal.

Os pesquisadores utilizaram dois modelos complementares: células epiteliais mamárias bovinas MAC-T estimuladas com LPS e um modelo murino de mastite induzida por LPS em fêmeas lactantes. A FIS foi administrada a 4 μg/mL in vitro e a 50 ou 100 mg/kg por gavagem in vivo durante 7 dias antes do desafio com LPS. A dexametasona (DEX) serviu como controle positivo. Os desfechos foram avaliados por meio de western blot, qRT-PCR, imunofluorescência, coloração HE, detecção de ROS, ensaios de MDA, SOD e T-AOC, quantificação de ferro tecidual, sequenciamento do microbioma intestinal por 16S e metabolômica não direcionada.

Em ambos os modelos — celular e animal —, a FIS ativou de forma robusta a via Nrf2/Keap1, regulando positivamente os antioxidantes downstream HO-1 e NQO-1. Os marcadores de ferroptose apresentaram melhora evidente: os níveis proteicos de GPX4 e SLC7A11 (xCT) aumentaram, as proteínas de armazenamento de ferro FTH e FTL foram elevadas, e o ferro lábil intracelular, o MDA e as ROS foram reduzidos. A atividade de SOD e T-AOC aumentou, refletindo maior capacidade antioxidante. Essas alterações coincidiram com reduções expressivas nas citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1β e IL-6 no tecido mamário. A coloração HE confirmou menor dano histológico nas glândulas mamárias tratadas com FIS em comparação aos controles com LPS.

De forma notável, o tratamento com FIS também alterou a composição do microbioma intestinal em camundongos desafiados com LPS. A abundância de bactérias benéficas aumentou, enquanto táxons pró-inflamatórios diminuíram. A metabolômica não direcionada revelou níveis elevados de ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs) — incluindo propionato e butirato — nos animais tratados com FIS, que são conhecidos por fortalecer a integridade da barreira intestinal e modular as respostas imunes sistêmicas por meio do eixo intestino–glândula mamária. Essas alterações correlacionaram-se com melhora na integridade da barreira sangue–leite e redução da inflamação mamária.

O estudo fornece evidências mecanísticas de que a fisetina atua por meio de pelo menos duas vias complementares: inibição direta da morte celular oxidativa mediada por ferroptose no tecido mamário e imunomodulação indireta por meio de alterações favoráveis no microbioma intestinal e nos metabólitos. Embora os achados sejam promissores, o estudo está limitado a modelos animais e celulares, e a tradução para a mastite bovina clínica exigirá validação adicional.