Inibidor pioneiro da classe YAP/TEAD, o VT3989 mostra respostas promissoras em mesotelioma refratário
Um ensaio clínico de fase 1/2 com o VT3989 oral, que bloqueia a via Hippo-YAP-TEAD, relatou uma taxa de resposta de 26% no mesotelioma e efeitos colaterais controláveis, em sua maioria leves.
Resumo
Muitos tipos de câncer, incluindo o mesotelioma, dependem de uma via de crescimento chamada Hippo-YAP-TEAD, que fica travada na posição "ligada". O VT3989 é um medicamento oral inédito em sua classe que bloqueia a palmitoilação de TEAD, o que interrompe a atividade gênica impulsionada por YAP. Este ensaio clínico de fase 1/2, o primeiro realizado em humanos, incluiu 172 pacientes com tumores sólidos refratários, 135 deles com mesotelioma. Os efeitos colaterais foram, em sua maioria, de grau 1-2 e incluíram proteinúria, aumento da relação albumina:creatinina na urina, edema periférico e fadiga. A proteinúria foi reversível com ajuste da dose e não causou comprometimento renal. Entre 47 pacientes com mesotelioma tratados com doses clinicamente otimizadas, 26% responderam. Em um subgrupo de 22 pacientes que também aplicou limiares de proteína na urina, a taxa de resposta foi de 32%, o controle da doença foi de 86% e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 10 meses. Esses são resultados interinos preliminares e não pré-especificados, mas oferecem a primeira prova de conceito clínica de que essa via pode ser alvo de um medicamento.
Resumo Detalhado
O mesotelioma é um câncer agressivo, com poucas opções eficazes quando a terapia de primeira linha falha. Em muitos mesoteliomas, a perda do controle da via Hippo mantém o coativador transcricional YAP constitutivamente ativo. O YAP se associa aos fatores de transcrição TEAD para impulsionar o crescimento tumoral. Apesar de anos de esforço, nenhum medicamento direcionado a essa via havia demonstrado benefício clínico claro.
Este estudo de fase 1/2, aberto e em humanos pela primeira vez, testou o VT3989, um inibidor oral da palmitoilação do TEAD que interrompe a atividade transcricional do YAP. A fase de escalonamento de dose (n=85) e as coortes de expansão (n=87) incluíram 172 pacientes com tumores sólidos refratários, 135 dos quais com mesotelioma. O estudo está em andamento, e os dados de eficácia das coortes de expansão são resultados interinos não pré-especificados.
O VT3989 teve um perfil de segurança favorável, com toxicidades predominantemente de grau 1-2. As mais comuns foram aumento da relação albumina:creatinina urinária, proteinúria, edema periférico e fadiga. A proteinúria foi reversível com ajuste da dose e não levou a comprometimento renal. Entre 47 pacientes com mesotelioma tratados com doses clinicamente otimizadas, a taxa de resposta global foi de 26%. Em 22 pacientes tratados com doses otimizadas e com limiares de UACR incorporados, a taxa de resposta foi de 32%, o controle da doença foi de 86% e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 10 meses.
Os resultados são a primeira prova de conceito clínica inicial de que a via Hippo-YAP-TEAD pode ser alvo de medicamentos. A FDA concedeu ao VT3989 as designações de medicamento órfão e de via rápida (fast track) para o mesotelioma, o que pode acelerar o desenvolvimento.
Várias ressalvas se aplicam. O estudo é de braço único, sem grupo controle, as análises de eficácia são interinas e não pré-especificadas, e o subgrupo com melhor desempenho é pequeno. A seleção de pacientes e doses com base em limiares de UACR pode superestimar o benefício. Vários autores são funcionários da patrocinadora ou possuem participação acionária nela. São necessários estudos randomizados com acompanhamento mais longo para confirmar a durabilidade e o benefício em relação ao tratamento padrão.
Principais Descobertas
- The trial enrolled 172 patients with refractory solid tumors, including 135 with mesothelioma, across dose-escalation and expansion cohorts.
- Overall response rate was 26% in 47 mesothelioma patients treated at clinically optimized doses.
- With optimized doses and UACR thresholds, 22 mesothelioma patients had a 32% response rate, 86% disease control and 10-month median PFS.
- Toxicities were mostly grade 1-2: elevated UACR, proteinuria, peripheral edema and fatigue.
- Proteinuria was reversible with dose adjustment and did not cause renal impairment; FDA granted orphan and fast-track designations.
Metodologia
Este é um ensaio clínico multicêntrico de fase 1/2, em andamento e em humanos pela primeira vez, com escalonamento de dose (n=85) e coortes de expansão (n=87) de VT3989 por via oral em tumores sólidos refratários, com foco em mesotelioma (ClinicalTrials.gov NCT04665206). Os desfechos relatados incluem segurança, taxa de resposta objetiva (ORR), taxa de controle da doença e sobrevida livre de progressão (PFS). Os resultados de eficácia da expansão são análises interinas não pré-especificadas.
Limitações do Estudo
O estudo é de braço único e não controlado, e as análises de eficácia são intermediárias, não pré-especificadas e baseadas em subgrupos pequenos, especialmente o grupo com limiar de UACR, composto por 22 pacientes. Apenas o resumo estava disponível, portanto não foi possível avaliar em detalhe a toxicidade, a duração da resposta e os resultados em tumores que não são mesotelioma. O envolvimento substancial do patrocinador e os vínculos financeiros dos autores com a Vivace Therapeutics podem introduzir viés.
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