Enzima ASPA de Fibroblastos Bloqueia a Sinalização de TGFβ para Desacelerar a Disseminação do Câncer

Os fibroblastos associados ao câncer (CAFs) são os principais arquitetos do microambiente tumoral, secretando sinais e componentes da matriz extracelular que promovem o crescimento tumoral, a evasão imune e a metástase. Um dos principais impulsionadores da ativação dos CAFs é o TGFβ, porém os reguladores metabólicos que modulam essa via nas células estromais permaneceram pouco compreendidos.

Este estudo identifica a aspartoacilase (ASPA) — uma enzima que hidrolisa o N-acetilaspartato (NAA) em aspartato e acetato, classicamente estudada em oligodendrócitos e associada à doença neurológica síndrome de Canavan — como um regulador inesperado da sinalização de TGFβ em fibroblastos. Por meio de análises transcriptômicas e proteômicas de CAFs provenientes de múltiplos tipos de câncer, os autores constataram que a ASPA está significativamente regulada negativamente em fibroblastos ativados e pró-tumorais em comparação com fibroblastos de tecido normal. A baixa expressão de ASPA no compartimento estromal correlacionou-se com mau prognóstico em coortes de pacientes com câncer de próstata, mama e pâncreas.

Mecanisticamente, a perda de ASPA em fibroblastos amplifica os programas transcricionais induzidos por TGFβ, aumentando a expressão de genes pró-fibróticos e pró-invasivos, incluindo actina de músculo liso, fibronectina e diversos fatores de remodelação da matriz. Os autores demonstraram que a ASPA modula essa resposta por meio de seu produto metabólico, o acetato, que influencia a acetilação de histonas nos loci de genes-alvo de TGFβ, conectando assim o metabolismo de um carbono e de acetil-CoA à regulação epigenética da identidade estromal. De forma inversa, a restauração da expressão de ASPA ou a suplementação com acetato atenuou a ativação dos CAFs induzida por TGFβ.

Experimentos de co-implantação in vivo utilizando fibroblastos deficientes em ASPA em conjunto com células cancerosas resultaram em crescimento tumoral acelerado, maior remodelação estromal e aumento da disseminação metastática em modelos murinos. A restauração farmacológica ou genética da atividade da ASPA no estroma reverteu esses fenótipos, reduzindo a carga tumoral e melhorando as métricas de sobrevivência em contextos pré-clínicos. O estudo também realizou análises de célula única em amostras tumorais humanas, confirmando que subpopulações de fibroblastos com baixa expressão de ASPA estão enriquecidas em microambientes tumorais agressivos e com TGFβ ativo.

Esses achados reformulam a ASPA como um guardião metabólico da identidade dos fibroblastos e um supressor tumoral estromal. O trabalho destaca o potencial terapêutico de se direcionar o metabolismo estromal — especificamente, a restauração da função da ASPA ou de seu metabólito downstream, o acetato — para reprogramar os CAFs e atenuar a sinalização pró-tumorigênica de TGFβ. As limitações incluem a predominância de modelos pré-clínicos e a necessidade de validação clínica das estratégias de direcionamento à ASPA.