O Hormônio FGF21 Protege Contra a Gripe ao Ativar Circuitos Cerebrais Noradrenérgicos

A infecção por influenza desencadeia não apenas respostas imunológicas, mas também profundas alterações metabólicas — anorexia, perda de peso e quedas perigosas na temperatura corporal. Este estudo, publicado no PNAS, revela que o hormônio FGF21, derivado do fígado, desempenha um papel protetor crítico nesse contexto, atuando por meio de um circuito cerebral noradrenérgico anteriormente subestimado.

Utilizando um modelo murino de influenza, os pesquisadores demonstraram que o FGF21 plasmático e o mRNA hepático de <em>Fgf21</em> aumentam dramaticamente durante a infecção, atingindo o pico próximo ao momento em que os camundongos começam a se recuperar (dias 7–12 após a inoculação). Crucialmente, essa indução de FGF21 não foi consequência da redução da ingestão alimentar: camundongos não infectados alimentados em quantidade equivalente (pair-fed) perderam peso corporal comparável, mas não apresentaram elevação de FGF21 nem hipotermia, estabelecendo que é a própria infecção viral que impulsiona a resposta hormonal.

A importância funcional do FGF21 endógeno foi confirmada em camundongos knockout <em>Fgf21</em>−/−, que apresentaram declínios mais pronunciados e prolongados na ingestão alimentar, no peso corporal e na temperatura corporal em comparação aos controles do tipo selvagem após o desafio com influenza, embora as taxas de sobrevivência fossem semelhantes. A equipe de pesquisa utilizou então uma estratégia de knockout condicional, deletando o correceptor obrigatório do FGF21, o βKlotho (codificado por <em>Klb</em>), especificamente em neurônios noradrenérgicos (camundongos <em>Klb</em>^<em>Dbh</em>). Esses animais reproduziram a piora da tolerância metabólica observada nos knockouts completos de FGF21 e, de forma marcante, exibiram sobrevivência significativamente reduzida. Importante ressaltar que a carga viral nos pulmões e o perfil amplo de citocinas não mostraram diferenças significativas entre os genótipos, indicando que o FGF21 melhora a tolerância à doença — e não a eliminação viral ou a defesa imunológica clássica.

Do ponto de vista mecanístico, camundongos <em>Klb</em>^<em>Dbh</em> infectados com influenza apresentaram expressão significativamente menor de genes termogênicos (<em>Ucp1</em>, <em>Cidea</em>) no tecido adiposo marrom (BAT) no dia 12 pós-infecção em comparação aos controles. Em experimentos separados com camundongos <em>Dbh</em>^<em>Camk2a</em> — que carecem de síntese de norepinefrina nos neurônios Camk2a+ — o FGF21 farmacológico falhou em aumentar o consumo de oxigênio, confirmando que os efeitos do FGF21 sobre o gasto energético requerem neurotransmissão noradrenérgica intacta. O efeito termogênico foi mais pronunciado durante o ciclo escuro (de atividade). Em conjunto, os dados sustentam um modelo no qual o FGF21 sinaliza para neurônios noradrenérgicos, incluindo os do locus coeruleus, para impulsionar a termogênese no BAT e o gasto energético durante a infecção.

Do ponto de vista translacional, o FGF21 sérico humano estava significativamente elevado em 27 pacientes com influenza atendidos na emergência em comparação a 10 controles saudáveis, e essa associação permaneceu significativa após correção do efeito de confusão da idade por meio de regressão robusta à heterocedasticidade. Esses achados posicionam o FGF21 como um sinal hormonal de estresse conservado durante a influenza em humanos e camundongos, e levantam a possibilidade promissora de que análogos do FGF21 — vários dos quais já estão em desenvolvimento clínico para doença hepática metabólica — possam ser reaproveitados para melhorar os desfechos da gripe.