Droga FGF21 Efruxifermin Reverte Fibrose Hepática e Melhora a Saúde Metabólica em Estudo Clínico de MASH

A esteatohepatite associada à disfunção metabólica (MASH) é a forma progressiva e inflamatória da doença hepática gordurosa, vinculada à obesidade, à resistência à insulina e ao diabetes tipo 2. É um dos principais fatores impulsionadores de cirrose, carcinoma hepatocelular e mortalidade cardiovascular — condições que estão no centro do envelhecimento prematuro e da perda de expectativa de vida saudável. Até a aprovação do resmetirom em março de 2024, nenhum medicamento havia sido licenciado especificamente para MASH. O efruxifermin (EFX), desenvolvido pela Akero Therapeutics, é uma proteína de fusão que imita o fator de crescimento de fibroblastos 21 (FGF21), uma hepatocina que regula o metabolismo, a função mitocondrial e a sensibilidade à insulina. Ao contrário dos análogos de FGF21 PEGuilados, o EFX atua tanto no fígado quanto no tecido adiposo e possui meia-vida mais longa, tornando-o um candidato mecanisticamente distinto.

Esta revisão sistemática e meta-análise pesquisou MEDLINE, Scopus, EMBASE, Cochrane Central e ClinicalTrials.gov até 15 de maio de 2025, identificando quatro ECRs multicêntricos de fase 2 que compreendem cinco relatórios publicados e 450 participantes. Os ensaios incluíram o estudo BALANCED (Harrison 2021 e 2022), HARMONY (Harrison 2023), Cohort D (Harrison 2025, todos os participantes em uso estável de agonistas do receptor de GLP-1) e SYMMETRY (Noureddin 2025, incluindo pacientes com cirrose compensada). O EFX foi administrado uma vez por semana por injeção subcutânea nas doses de 28 mg ou 50 mg; a duração dos ensaios variou de 12 a 96 semanas. As meta-análises utilizaram modelos de efeitos aleatórios com razões de risco (RR) para desfechos dicotômicos e diferenças médias (MD) para desfechos contínuos.

Em relação à segurança, o EFX 50 mg aumentou os eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) gerais em comparação ao placebo (RR = 1,05), TEAEs que levaram à descontinuação (RR = 3,05), náusea (RR = 1,78) e diarreia (RR = 1,90). O EFX 28 mg elevou os riscos de vômito (RR = 2,17) e de evacuações frequentes (RR = 8,98). Ambas as doses aumentaram os TEAEs relacionados ao medicamento (28 mg RR = 1,45; 50 mg RR = 1,67) e o apetite (28 mg RR = 3,16; 50 mg RR = 5,66). Crucialmente, nenhuma das doses aumentou TEAEs graves, eventos adversos sérios, dor abdominal, fadiga, cefaleia ou reações no local da injeção em comparação ao placebo — um perfil de segurança tranquilizador para um medicamento destinado ao uso de longo prazo.

Para os desfechos hepáticos, o EFX produziu reduções substancialmente maiores na fração de gordura hepática (MRI-PDFF), na pontuação de fibrose hepática aprimorada (ELF), no Pro-C3 (um biomarcador de fibrogênese) e na rigidez hepática pelo FibroScan do que o placebo. Mais pacientes em uso de EFX atingiram reduções ≥30% e ≥50% na fração de gordura hepática e a normalização (HFF ≤5%). Criticamente, nos desfechos histológicos de biópsia, o EFX foi superior ao placebo para resolução de MASH com melhora no estágio de fibrose, resolução de MASH sem piora da fibrose e regressão da fibrose em ≥1 estágio sem piora da esteatohepatite. Estes são os desfechos de nível regulatório que levaram à aprovação do resmetirom.

Os benefícios metabólicos foram igualmente expressivos. O EFX reduziu HbA1c e HOMA-IR (resistência à insulina), melhorou os níveis de adiponectina e alterou beneficamente os perfis lipídicos, incluindo triglicerídeos, LDL-C, HDL-C, não-HDL-C, apolipoproteína B e apolipoproteína C3. Essa ação hepatometabólica dual distingue o EFX dos agentes com alvo exclusivamente hepático, potencialmente abordando a carga de risco cardiometabólico que torna o MASH tão letal a longo prazo. Os ECRs incluídos foram avaliados como apresentando, em sua maioria, baixo risco de viés por meio da ferramenta Cochrane RoB2. As principais ressalvas são o pequeno tamanho amostral combinado (n=450), a duração curta a moderada da maioria dos estudos e a ausência de dados de fase 3, que o programa SYNCHRONY, atualmente em andamento, foi projetado para fornecer.