Pais em Uso de Valproato Apresentam Maior Risco Genético para Epilepsia, o Que Pode Explicar os Achados de TNDs em Filhos

Valproato é um medicamento antiepiléptico altamente eficaz, mas seus bem documentados efeitos teratogênicos em gestantes têm gerado preocupação crescente sobre a exposição paterna durante a espermatogênese. Em 2024, o PRAC da Agência Europeia de Medicamentos recomendou medidas preventivas para homens em uso de valproato após um estudo escandinavo relatar uma incidência 50% maior de transtornos do neurodesenvolvimento (TNDs) em seus filhos em comparação aos filhos de homens em uso de lamotrigina ou levetiracetam (HR ajustado 1,50, IC 95% 1,09–2,08). No entanto, um estudo dinamarquês não encontrou tal risco, e o mecanismo biológico permanecia obscuro. Este estudo norueguês buscou determinar se a suscetibilidade genética compartilhada — e não a exposição ao medicamento em si — poderia explicar as associações relatadas.

Os pesquisadores utilizaram o Estudo de Coorte Norueguês de Mães, Pais e Filhos (MoBa), uma coorte de nascimento prospectiva de base populacional com mais de 114.500 crianças. Após restringir a amostra a pais com dados genotípicos, nascimentos vivos e epilepsia autorreferida, foram definidos quatro grupos: uso paterno de valproato (n=41), uso de lamotrigina/levetiracetam (n=37), uso de outros medicamentos antiepilépticos (n=80) e controles populacionais saudáveis (n=54.752). Escores de risco poligênico (PRSs) para epilepsia, TDAH e TEA foram calculados pelo método LDpred2-auto aplicado a grandes estatísticas resumidas de GWAS, com escores padronizados permitindo comparações diretas entre os grupos.

O achado central foi notável: pais em uso de valproato apresentaram PRSs de epilepsia significativamente maiores do que aqueles em uso de lamotrigina ou levetiracetam (diferença média: 0,66, IC 95%: 0,21–1,11, p≈0,005), outros medicamentos antiepilépticos (diferença média: 0,41, IC 95%: 0,02–0,81, p≈0,04) e controles saudáveis (diferença média: 0,85, IC 95%: 0,54–1,15, p=5,8×10⁻⁸). Isso indica que homens prescritos com valproato carregam uma carga genética herdada substancialmente maior para epilepsia — provavelmente porque o valproato é preferencialmente utilizado para fenótipos epilépticos mais graves ou resistentes ao tratamento, que por si mesmos apresentam maior carga poligênica.

Apesar dessa diferença genética, não foram encontradas associações robustas entre o grupo de uso paterno de medicamentos antiepilépticos e os desfechos do neurodesenvolvimento infantil em seis características avaliadas dos 6 meses aos 8 anos de idade: hiperatividade, desatenção, dificuldades de linguagem, dificuldades motoras, comportamentos repetitivos e comunicação social. Após correção para testes múltiplos (25 testes, FDR<0,05), nenhuma diferença significativa sobreviveu. Da mesma forma, o PRS paterno de epilepsia não foi significativamente associado aos desfechos do neurodesenvolvimento infantil, embora o estudo provavelmente tenha tido poder estatístico insuficiente para essa análise, dado o pequeno tamanho dos grupos de exposição a medicamentos antiepilépticos.

Um achado secundário particularmente relevante foi a sobreposição genética significativa entre os SNPs ponderados do top 1% nos três PRSs. Um teste de permutação (10.000 iterações) identificou 428 genes compartilhados entre os PRSs de epilepsia, TDAH e TEA (p≈0,0001), enriquecidos para vias do neurodesenvolvimento, incluindo sinalização sináptica e desenvolvimento neuronal. Essa sobreposição genômica fornece uma justificativa mecanicista para o motivo pelo qual pais com epilepsia grave — com maior probabilidade de receber prescrição de valproato — podem ter filhos com risco elevado de TND independentemente da exposição ao medicamento, simplesmente devido à arquitetura genética herdada.

A principal implicação do estudo é que estudos observacionais anteriores que comparavam filhos expostos ao valproato com filhos de pais em uso de lamotrigina/levetiracetam podem ter sido confundidos pela diferente carga genética dos próprios pais. Clínicos e reguladores devem considerar cuidadosamente esse fator de confusão genético antes de restringir o acesso ao valproato para homens, particularmente dada sua importância clínica para a epilepsia resistente a medicamentos. Os autores recomendam estudos maiores com dados genéticos para separar adequadamente os efeitos do medicamento da suscetibilidade herdada.