A Proteína PCPE-1 do Tecido Adiposo Impulsiona a Rigidez Cardíaca no Envelhecimento e na Obesidade

A insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) — caracterizada por um ventrículo esquerdo rígido e com relaxamento prejudicado, apesar da força de bombeamento normal — é uma epidemia crescente com opções de tratamento extremamente limitadas. A fibrose miocárdica é central em sua patologia, mas nenhuma terapia direcionada à fibrose foi validada. Este estudo buscou identificar novos mediadores farmacológicos da fibrose cardíaca originados do tecido adiposo marrom (TAM), um órgão cada vez mais reconhecido como um hub metabólico e endócrino.

Por meio de sequenciamento de RNA em massa do TAM de camundongos jovens (3 meses) versus envelhecidos (19 meses) com dieta normal, os pesquisadores identificaram o potencializador C-endopeptidase do procolágeno-1 (PCPE-1) — codificado pelo gene Pcolce — como uma das proteínas secretadas mais reguladas positivamente com o envelhecimento. O PCPE-1 potencializa a clivagem enzimática dos C-propeptídeos do procolágeno, uma etapa limitante na montagem do colágeno fibrilar. Bancos de dados de RNA-seq de célula única confirmaram que o PCPE-1 é preferencialmente expresso em células-tronco mesenquimais do TAM, e adipócitos marrons diferenciados apresentaram níveis mais elevados de Pcolce do que fibroblastos cardíacos.

Do ponto de vista mecanístico, o TAM envelhecido exibiu disfunção mitocondrial (balonamento, perda de cristas), elevação de espécies reativas de oxigênio (ERO), dano oxidativo ao DNA (8-OHdG, γH2AX) e ativação do complexo de fatores de transcrição c-Fos/c-Jun (AP-1). In vitro, a exposição de adipócitos marrons diferenciados à doxorrubicina ou peróxido de hidrogênio reproduziu essa cascata e aumentou a expressão de Pcolce — efeito bloqueado pela inibição do AP-1. Isso contrasta com a via de estresse do retículo endoplasmático/IRE1/JNK, previamente identificada como promotora do PCPE-1 na obesidade, indicando que diferentes gatilhos upstream convergem no mesmo nó AP-1.

Em coortes humanas, o PCPE-1 circulante aumentou com a idade e estava significativamente elevado em pacientes hospitalizados com ICFEp em comparação a indivíduos sem ICFEp com fração de ejeção preservada. A regressão múltipla confirmou a idade — e não o IMC ou comorbidades comuns — como preditor independente do PCPE-1 plasmático. Em modelos murinos de ICFEp obesidade-associada, tanto o knockout (KO) sistêmico quanto o KO específico do TAM para PCPE-1 atenuaram a fibrose ventricular esquerda e a disfunção diastólica sem afetar o peso corporal ou a função sistólica. Criticamente, o KO sistêmico do PCPE-1 também melhorou a disfunção diastólica associada ao envelhecimento em camundongos com dieta normal. Por outro lado, a superexpressão de PCPE-1 específica do TAM agravou a fibrose cardíaca e a disfunção diastólica, estabelecendo causalidade.

Esses achados identificam o PCPE-1 como um fator circulante pró-fibrótico derivado do TAM que vincula dois importantes fatores de risco para ICFEp — envelhecimento e obesidade — à rigidez cardíaca por meio de vias de sinalização distintas, porém convergentes. Dado o limitado panorama terapêutico para a ICFEp, o PCPE-1 representa um alvo terapêutico promissor, com o TAM funcionando como uma fonte upstream acessível e passível de intervenção tecido-específica.