Perda da Sinalização Wnt em Células de Gordura Desencadeia Compensação Metabólica Sistêmica

A sinalização Wnt/β-catenina é uma via profundamente conservada implicada na adipogênese, no metabolismo lipídico e na sensibilidade à insulina. Variantes genéticas em <i>CTNNB1</i> e em outros genes da via Wnt estão associadas à obesidade humana e a doenças metabólicas; no entanto, os papéis autônomos celulares versus intercelulares da β-catenina dos adipócitos na manutenção da homeostase do tecido adiposo permaneciam incompletamente compreendidos. Este estudo aborda essa lacuna com uma abordagem abrangente de multi-ômicas em um modelo de camundongo com knockout condicional.

Os pesquisadores cruzaram camundongos <i>Ctnnb1</i>-floxed com camundongos <i>Adipoq</i>-Cre para gerar camundongos com knockout de β-catenina específico para adipócitos (<i>Ctnnb1</i>-AdKO) em um fundo C57BL/6J. A fenotipagem metabólica incluiu composição corporal, testes de tolerância à glicose e à insulina e calorimetria indireta. Os pesquisadores realizaram sequenciamento de RNA em massa em frações de adipócitos e estromal-vascular isoladas, citometria de fluxo para populações de células imunes e espécies reativas de oxigênio (ROS), sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq) de células estromal-vasculares do tecido adiposo e isolaram pequenas vesículas extracelulares (sEVs) do tecido adiposo para avaliar a sinalização intercelular.

Uma marcante diferença sexual emergiu: camundongos machos <i>Ctnnb1</i>-AdKO desenvolveram maior adiposidade e resistência à insulina, enquanto as fêmeas knockout eram amplamente normais do ponto de vista metabólico. Nos adipócitos, a perda de β-catenina suprimiu as vias de metabolismo de ácidos graxos e de lipogênese <i>de novo</i>, consistente com os papéis conhecidos de TCF7L2 na regulação da expressão de genes lipogênicos. De forma inesperada, a deficiência de β-catenina nos adipócitos teve efeitos profundos sobre as células imunes presentes no tecido adiposo: macrófagos e células dendríticas apresentaram maior eficiência mitocondrial e produção de ROS significativamente reduzida, sugerindo que a sinalização Wnt dos adipócitos normalmente mantém um nível basal de estresse metabólico nas populações imunes locais.

O scRNA-seq revelou uma ampla remodelação transcricional em populações de células estromal-vasculares — incluindo células-tronco e progenitoras do tecido adiposo, macrófagos e outras células imunes — em resposta à perda de β-catenina específica dos adipócitos. O mais notável foi que as células endoteliais regularam positivamente o mRNA de <i>Ctnnb1</i>, e a proteína β-catenina elevada foi detectada em pequenas vesículas extracelulares secretadas pelo tecido adiposo de camundongos machos <i>Ctnnb1</i>-AdKO. Isso aponta para uma rede compensatória de sinalização Wnt intercelular, pela qual as células endoteliais detectam o déficit de Wnt nos adipócitos e tentam restaurar a homeostase tecidual por meio de mecanismos parácrinos e vesiculares.

Os achados ampliam um modelo no qual o tecido adiposo mantém a homeostase da sinalização Wnt por meio da comunicação entre células. O fenótipo metabólico parcial e dependente do sexo sugere que essa compensação é robusta em condições padrão, mas pode ser sobrecarregada — como trabalhos anteriores demonstraram ocorrer durante a alimentação prolongada com dieta hiperlipídica. O estudo reforça que a β-catenina nos adipócitos coordena não apenas o metabolismo lipídico intrínseco, mas também o estado metabólico e a identidade transcricional das células imunes, progenitoras e vasculares vizinhas, com implicações para a compreensão da disfunção do tecido adiposo específica ao depósito em doenças metabólicas.