Jejum e Dietas que Imitam o Jejum Mostram Potencial como Potencializadores da Terapia contra o Câncer

O câncer mata quase 10 milhões de pessoas anualmente, e as terapias convencionais — quimioterapia, radioterapia, imunoterapia — enfrentam desafios persistentes de resistência e toxicidade. Esta revisão narrativa de 2026, por Wali, publicada no International Journal of General Medicine, questiona se o jejum e as dietas que mimetizam o jejum (FMDs) poderiam atuar como adjuvantes seguros e de baixo custo, melhorando os resultados do tratamento e reduzindo os danos aos tecidos saudáveis.

A revisão sintetiza 41 estudos revisados por pares identificados via PubMed, PubMed Central e Google Scholar (publicações de 2010 a 2025, com estudos clássicos mais antigos selecionados). Três domínios temáticos foram analisados: justificativa biológica, mecanismos moleculares e evidências clínicas.

O principal insight biológico é a resistência diferencial ao estresse (DSR) e a sensibilização diferencial ao estresse (DSS). As células normais, quando privadas de nutrientes, reduzem a sinalização proliferativa e entram em um estado de manutenção protetora de baixa energia. As células cancerosas — presas em sinalização oncogênica constitutiva via PI3K/AKT/mTOR e impulsionadas pelo efeito Warburg (glicólise aeróbica preferencial) — não conseguem realizar essa adaptação, tornando-se metabolicamente vulneráveis. O jejum amplifica essa disparidade. No nível molecular, três mecanismos-chave são detalhados: (1) Indução de autofagia via eixo AMPK–mTORC1–ULK1 — a privação de nutrientes eleva as proporções AMP:ATP, ativa o AMPK, suprime o mTORC1 e desencadeia a reciclagem autofágica que as células cancerosas, com autofagia suprimida por oncogenes, não conseguem explorar adequadamente para sobreviver; (2) Disrupção do efeito Warburg — o jejum reduz a glicose sistêmica e o IGF-1, suprimindo a expressão gênica glicolítica mediada por HIF-1α (GLUT1, HK2), privando as células cancerosas de seu combustível preferido, enquanto as células normais migram para a oxidação de ácidos graxos; (3) Modulação do estresse oxidativo via eixo KEAP1–NRF2–ARE — o jejum ativa adequadamente o NRF2 nas células normais, regulando positivamente enzimas antioxidantes que protegem o tecido saudável dos danos causados por espécies reativas de oxigênio (ROS) induzidos pela quimioterapia; células cancerosas com hiperativação constitutiva do NRF2 perdem a regulação redox contextualmente apropriada, paradoxalmente aumentando sua vulnerabilidade sob as condições oxidativas intensificadas pelo jejum.

No aspecto clínico, os ensaios em fase inicial são encorajadores, mas preliminares. O ensaio multicêntrico de fase 2 DIRECT constatou que FMD cíclica em conjunto com quimioterapia neoadjuvante melhorou as respostas tumorais no câncer de mama HER2-negativo sem aumento de toxicidade. O ensaio randomizado de fase 2 BREAKFAST demonstrou que um regime de FMD de 5 dias com restrição calórica severa é seguro em pacientes com câncer de mama triplo-negativo (TNBC) em estágio inicial que recebem quimioterapia pré-operatória, com redução precoce das vias glicolíticas correlacionando-se a maiores taxas de resposta patológica completa. Em todos os estudos, as FMDs reduziram consistentemente os níveis circulantes de IGF-1 e glicose e favoreceram mudanças nas populações de células imunes no microambiente tumoral.

As ressalvas são significativas. A maioria dos ensaios envolve coortes pequenas e heterogêneas, com variações nos tipos de câncer, nos protocolos de jejum e nos tratamentos concomitantes. Há preocupações legítimas sobre desnutrição, perda muscular e adesão prática — especialmente em pacientes já em risco de caquexia associada ao câncer. Dados de segurança a longo prazo e de sobrevida ainda estão ausentes. A revisão conclui que o jejum e as FMDs são mecanisticamente convincentes e apresentam promessa clínica inicial, mas a confirmação requer ensaios clínicos randomizados controlados de fase 3, maiores e bem delineados.