Envelhecimento Biológico Acelerado Segue uma Curva J Invertida para o Risco de Incontinência de Estresse em Mulheres

A incontinência urinária (IU) afeta milhões de mulheres em todo o mundo, mas a maioria das pesquisas a associa à idade cronológica — uma variável fixa. Este estudo fez uma pergunta mais acionável: a taxa de envelhecimento biológico, independentemente dos anos no calendário, influencia o risco de IU e, em caso afirmativo, qual é o formato dessa relação?

Utilizando dados do NHANES de 2005–2010 e 2015–2018, os pesquisadores recrutaram 8.561 mulheres com 20 anos ou mais. Três métricas conceitualmente distintas de envelhecimento biológico foram calculadas: PhenoAge (PA), derivada de nove biomarcadores de química sanguínea e modelada com base na probabilidade de sobrevivência; o Método de Klemera-Doubal (KDM), um algoritmo que combina análise de biomarcadores baseada em regressão; e a Desregulação Homeostática (HD), fundamentada na teoria da distância de Mahalanobis. Os subtipos de IU — de esforço (SUI), de urgência (UUI) e mista (MUI) — foram avaliados por meio de questionário padronizado. A regressão LASSO identificou 12 covariáveis (incluindo raça, escolaridade, hipertensão, IMC, tabagismo, consumo de álcool, ALP, colesterol total, status de menopausa, partos vaginais e nascimentos vivos) para ajuste completo. A regressão logística multivariável e os splines cúbicos restritos (RCS) foram as principais ferramentas analíticas.

PA e KDM foram significativa e positivamente associados a todos os três subtipos de IU, enquanto HD não apresentou associações significativas. A descoberta mais notável foi o formato da relação dose-resposta: para SUI, tanto PA quanto KDM exibiram uma relação em forma de J invertido. O risco aumentou acentuadamente até um ponto de inflexão de PA em ~43,6 e de KDM em ~34,7, estabilizando-se ou declinando em idades biológicas mais avançadas. Para UUI e MUI, o KDM apresentou relações em forma de U invertido (ponto de inflexão de UUI ~40,7; ponto de inflexão de MUI ~40,5). O terceiro quartil de PA e KDM conferiu as maiores chances de SUI (PA Q3: OR=1,58, IC 95% 1,33–1,88; KDM Q3: OR=1,39, IC 95% 1,20–1,62). Um envelhecimento biológico mais acelerado também foi associado a episódios de IU mais graves e frequentes. Os resultados foram consistentes nas análises ponderadas e após imputação múltipla para dados ausentes.

As análises de subgrupo mostraram que as associações foram robustas na maioria dos estratos demográficos, mas se atenuaram à medida que fatores de risco reprodutivos (gestações, partos vaginais) se acumulavam — sugerindo que, quando o dano ao assoalho pélvico por fatores obstétricos é predominante, o envelhecimento biológico explica menos variância adicional. Análises de mediação testaram se os níveis de esteroides sexuais ou a α-Klotho (uma proteína antienvelhecimento) mediavam a associação entre envelhecimento e IU; nenhum emergiu como mediador significativo, deixando a via mecanística sem resolução. Os autores propõem que o remodelamento da matriz extracelular induzido pela senescência celular, a perda de colágeno e o desequilíbrio MMP/TIMP nos tecidos do assoalho pélvico são mecanismos biológicos plausíveis.

A forma de J invertido para SUI é particularmente notável porque reflete achados de estudos epidemiológicos que mostram que a prevalência de SUI atinge o pico na meia-idade e depois se estabiliza em mulheres mais velhas — um padrão que estudos de idade cronológica observaram, mas não explicaram. Mulheres biologicamente mais velhas em idades cronológicas mais jovens podem enfrentar um risco desproporcionalmente elevado, tornando a idade biológica um alvo mais sensível para triagem e intervenção do que o ano de nascimento por si só. Desacelerar o envelhecimento biológico por meio de medidas de estilo de vida, metabólicas ou farmacológicas poderia, teoricamente, retardar ou reduzir o início da IU, embora a causalidade não possa ser estabelecida a partir de dados transversais.