Regulador Epigenético FTO Protege Corações Diabéticos ao Silenciar o Gene de Ferroptose ACSL4

A cardiomiopatia diabética (DCM) afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo, mas seus mecanismos moleculares ainda não são completamente compreendidos, o que limita as opções de tratamento. Este estudo investiga a interação entre a regulação epitranscriptômica e uma forma de morte celular recentemente reconhecida chamada ferroptose — caracterizada pela peroxidação lipídica catalisada por ferro — no coração diabético.

Os pesquisadores utilizaram dois modelos complementares de DCM: tecidos cardíacos engenheirados (ECTs) expostos a produtos finais de glicação avançada (AGE), construídos a partir de células ventriculares de camundongos neonatos, e camundongos machos C57BL/6J com diabetes tipo 2 induzida por dieta hiperlipídica combinada com estreptozotocina. Em ambos os modelos, a demetilase de RNA m6A FTO foi progressivamente regulada para baixo conforme a duração do diabetes aumentava (0, 3 e 6 meses), com a perda de FTO fortemente correlacionada ao aumento nos níveis de malondialdeído (MDA) e na expressão de Ptgs2 — marcadores de ferroptose —, bem como ao agravamento da fibrose cardíaca e da disfunção diastólica, avaliados por ecocardiografia e BNP plasmático.

Do ponto de vista mecanístico, a equipe identificou a ACSL4 — uma enzima-chave que incorpora ácidos graxos poli-insaturados em fosfolipídios, tornando-os suscetíveis a danos oxidativos — como um alvo direto da FTO. Quando a FTO está presente, ela demetila as marcas m6A no mRNA de Acsl4, desestabilizando os transcritos e reduzindo a proteína ACSL4. Quando a FTO é perdida na DCM, a metilação do mRNA de Acsl4 aumenta, paradoxalmente estabilizando os transcritos e elevando a ACSL4, o que amplifica a peroxidação lipídica e a ferroptose. Camundongos com nocaute cardíaco específico de ACSL4 (Myh6-CreER^T2/Acsl4^fl/fl) foram protegidos da ferroptose e da disfunção cardíaca, e o efeito cardioprotetor da superexpressão de FTO foi abolido quando a ACSL4 foi reintroduzida, confirmando que o benefício da FTO depende da ACSL4.

O estudo também testou uma estratégia farmacológica combinatória. O NMN, um precursor de NAD+ previamente demonstrado como capaz de regular positivamente a FTO, foi combinado com SFN, um composto natural que ativa o NRF2 para induzir o transportador antioxidante SLC7A11 (xCT) e a ferritina H. Como o NMN atua a montante por meio do eixo FTO–ACSL4, enquanto o SFN atua a jusante por meio das respostas antioxidantes mediadas pelo NRF2, os dois agentes atuam em nós complementares da ferroptose e produziram supressão sinérgica da peroxidação lipídica e melhora superior da função cardíaca em comparação a cada fármaco isoladamente.

Esses achados estabelecem o eixo regulatório FTO–ACSL4 como uma via central na patogênese da DCM e sugerem que o direcionamento da epitranscriptômica m6A em combinação com a ativação do NRF2 pode representar uma promissora estratégia terapêutica multifacetada para a DCM. As ressalvas incluem o uso exclusivo de camundongos machos e o caráter preliminar dos dados referentes à combinação farmacológica.