Relógios Epigenéticos Revelam Como o Estilo de Vida Acelera o Envelhecimento do Tecido do Cólon Antes do Câncer

O envelhecimento biológico, medido por meio de padrões de metilação do DNA, emergiu como um poderoso preditor de risco de doenças e mortalidade. Até o momento, a maior parte das pesquisas sobre envelhecimento epigenético concentrou-se em amostras de sangue, deixando as dinâmicas em nível tecidual — especialmente em locais propensos ao câncer, como o cólon — amplamente inexploradas.

Este estudo multicêntrico examinou o envelhecimento epigenético em três tipos de tecido: mucosa colônica normal (n=96), mucosa adjacente ao câncer (n=245) e tumores colorretais (n=208). Os pesquisadores aplicaram dez relógios epigenéticos estabelecidos, abrangendo diferentes dimensões biológicas — estimativa de idade cronológica (Horvath, Hannum, Zhang), risco de mortalidade (PhenoAge, GrimAge), taxa de envelhecimento (DunedinPACE), histórico mitótico (EpiTOC, epiTOC2, miAGe) e comprimento dos telômeros (DNAmTL).

O modelo Horvath apresentou a correlação mais forte com a idade cronológica no tecido colônico normal (r>0,70). Notavelmente, seis dos dez relógios detectaram aceleração significativa do envelhecimento mesmo na mucosa adjacente ao câncer — tecido que aparenta ser histologicamente normal —, sugerindo que o envelhecimento epigenético precede as alterações morfológicas do câncer. Os tumores apresentaram aceleração altamente significativa em todos os modelos, além de uma variabilidade interindividual muito maior. Diferenças regionais dentro do cólon também foram identificadas, com padrões variando conforme o tipo de relógio.

Os fatores de estilo de vida deixaram impressões epigenéticas claras: a atividade física foi associada a uma aceleração mais lenta do PhenoAge na mucosa adjacente, enquanto o histórico de tabagismo correlacionou-se com a aceleração do GrimAge. O consumo de álcool foi associado à aceleração dos relógios Horvath e mitótico. Nos tumores, o histórico de tabagismo, a intensidade do tabagismo e o consumo de álcool foram associados a estimativas mais curtas de comprimento dos telômeros.

O estudo destaca ressalvas importantes: diferentes relógios capturam processos biológicos distintos e nem sempre convergem, e o tecido tumoral introduz uma heterogeneidade substancial que complica a interpretação. Esses achados defendem a realização de pesquisas sobre envelhecimento epigenético específicas para cada tecido e sugerem que comportamentos de estilo de vida modificáveis influenciam o risco de câncer colorretal em parte por meio do envelhecimento epigenético acelerado — abrindo potenciais caminhos para estratégias de detecção precoce e prevenção.