EPDR1 Impulsiona a Fibrose Pulmonar ao Comprometer os Lisossomos dos Fibroblastos e Acelerar o Envelhecimento Celular

A fibrose pulmonar idiopática (FPI) é uma doença pulmonar progressiva e frequentemente fatal, impulsionada pela ativação anormal de fibroblastos que produzem matriz extracelular em excesso. Apesar das terapias antifibróticas aprovadas, a FPI continua sem cura, e faltam biomarcadores confiáveis de gravidade da doença. Compreender os fundamentos moleculares da disfunção dos fibroblastos é, portanto, fundamental para o desenvolvimento de melhores diagnósticos e tratamentos.

Esta equipe de pesquisa coreana concentrou-se no EPDR1 (proteína 1 relacionada à ependimina), uma proteína lisossômica/endossômica previamente identificada como elevada em células mesenquimais de FPI por sequenciamento de RNA de célula única, mas sem papel funcional definido no pulmão. O estudo comparou a expressão de EPDR1 em múltiplos compartimentos — fibroblastos pulmonares primários, biópsias de tecido pulmonar, líquido do lavado broncoalveolar (BALF) e soro — de 10 pacientes com FPI e 10 controles. O knockdown mediado por siRNA em fibroblastos humanos primários foi então utilizado para dissecar a contribuição mecanística do EPDR1 à função lisossômica, autofagia e senescência celular.

O mRNA e a proteína EPDR1 estavam significativamente elevados em fibroblastos derivados de FPI em comparação com os controles. A imuno-histoquímica localizou o EPDR1 em focos fibróticos enriquecidos com miofibroblastos α-SMA⁺, COL1A1⁺ e FN1⁺ no tecido pulmonar com FPI. As medições por ELISA no BALF e no soro confirmaram concentrações proteicas de EPDR1 marcadamente mais elevadas em pacientes com FPI, e o EPDR1 sérico elevado correlacionou-se com maior risco de mortalidade. Em nível celular, os fibroblastos com FPI apresentaram acidificação lisossômica prejudicada, acompanhada de acúmulo do receptor de carga autofágica p62 e do marcador de autofagossomo LC3B, indicando bloqueio do fluxo autofágico. O knockdown do EPDR1 reverteu esses defeitos: a acidificação lisossômica foi restaurada, a degradação autofágica melhorou, e os marcadores de senescência p21, p16 e a atividade da β-galactosidase associada à senescência (SA-β-gal) foram todos reduzidos.

Esses resultados estabelecem uma ligação mecanística entre a superexpressão de EPDR1, disfunção lisossômica, autofagia prejudicada e senescência celular acelerada em fibroblastos com FPI — três características patológicas interconectadas que, em conjunto, sustentam o fenótipo fibrogênico. Os achados se alinham com o papel conhecido do EPDR1 como proteína lisossômica de ligação a lipídios e sua identificação como fator secretório associado à senescência em fibroblastos da pele, estendendo essa biologia ao pulmão em um contexto de doença.

A dupla utilidade do EPDR1 — como biomarcador detectável no soro e no BALF que acompanha a gravidade da doença e como alvo intracelular passível de intervenção farmacológica — o torna particularmente promissor para a tradução clínica. No entanto, é necessária cautela: o estudo utilizou uma coorte pequena (n=10 por grupo), baseou-se no knockdown por siRNA em vez de deleção genética ou inibição farmacológica in vivo, e não testou intervenções direcionadas ao EPDR1 em modelos animais de fibrose pulmonar. Estudos prospectivos maiores e validação in vivo serão essenciais antes que estratégias direcionadas ao EPDR1 possam avançar em direção à aplicação clínica.