Enzima CTSL Desencadeia Sinalização Aberrante de Notch1 que Impulsiona o Envelhecimento Arterial e a Formação de Placas

A aterosclerose, o endurecimento e estreitamento das artérias que está na base da maioria dos ataques cardíacos e derrames, é cada vez mais compreendida como uma doença impulsionada não apenas pelo colesterol, mas pela própria biologia do envelhecimento. A senescência celular — um estado em que as células param de se dividir, mas permanecem metabolicamente ativas e inflamatórias — se acumula nas placas arteriais e acredita-se que acelere a progressão da doença. Apesar disso, os mecanismos moleculares específicos que ligam as vias do envelhecimento à formação de placas ainda não foram completamente mapeados.

Pesquisadores da University of Pittsburgh se propuseram a identificar o regulador transcricional que conecta a catepsina L (CTSL), uma protease lisossomal, ao gene CUX1 e ao seu efetor a jusante p16INK4a, um conhecido indutor de senescência celular. Análises funcionais de estudos de associação genômica ampla (GWAS) anteriores já haviam implicado esse eixo na aterosclerose, mas a molécula de ligação era desconhecida.

A equipe descobriu que Notch1 é um substrato direto de CTSL. De forma crucial, a CTSL pode clivar e ativar Notch1 sem nenhuma ligação a ligante — contornando completamente o mecanismo normal receptor-ligante. Isso libera o domínio intracelular de Notch1 (NICD), que forma um complexo com o fator de transcrição RBPJ no núcleo para direcionar a expressão de CUX1 e, subsequentemente, a senescência dependente de p16INK4a. Amostras de placas ateroscleróticas humanas mostraram CTSL e NICD elevados, acompanhados de aumento dos marcadores de senescência, validando clinicamente a via.

Em camundongos propensos à aterosclerose com nocaute de ApoE, a deleção endotelial de CUX1 bloqueou a senescência induzida por dieta hiperlipídica em toda a extensão das placas e reproduziu o fenótipo protetor observado quando CTSL ou Notch1/RBPJ é inativado: lesões significativamente atenuadas, fibras de elastina intactas e redução da infiltração de macrófagos.

Esses achados identificam uma via de ativação não canônica e independente de ligante de Notch1 como um motor central do envelhecimento vascular e da aterosclerose. O eixo CTSL–Notch1–CUX1–p16INK4a representa uma via de senescência potencialmente farmacologicamente tratável. Senolíticos ou inibidores direcionados da clivagem de CTSL ou Notch1 poderão um dia complementar as terapias de redução de lipídios para diminuir o risco cardiovascular em populações que envelhecem.