Enzima Engenheirada Apaga Dano Proteico Relacionado à Idade pela Primeira Vez

Um dos problemas mais persistentes na biologia do envelhecimento é que certas proteínas — especialmente as presentes no tecido conjuntivo, como o colágeno — podem permanecer no organismo por décadas e acumular progressivamente danos químicos que o corpo não consegue reparar. Entre as alterações mais prejudiciais estão os produtos finais de glicação avançada (AGEs), formados quando açúcares se ligam espontaneamente a proteínas e se estabilizam quimicamente ao longo do tempo. Os AGEs enrijecem os tecidos, comprometem a função proteica e ativam receptores inflamatórios, contribuindo para doenças cardiovasculares, complicações do diabetes e envelhecimento tecidual geral. Reverter esse dano tem sido considerado, há muito tempo, um dos problemas mais difíceis e ainda não resolvidos da geroscience.

Um novo estudo publicado na Nature Communications relata o que pode ser a primeira reversão enzimática bem-sucedida de uma modificação específica por AGE. O alvo foi a N-épsilon-carboximetil-lisina (CML), um AGE comum formado no aminoácido lisina. A equipe de pesquisa — composta por pesquisadores da Calico, da Revel Pharmaceuticals e da University of Colorado — pesquisou bancos de dados de enzimas em busca de candidatas capazes de clivar a CML e identificou as glicina oxidases como um ponto de partida promissor, uma vez que a CML se assemelha quimicamente à glicina.

As candidatas iniciais conseguiam agir sobre a CML livre, mas falhavam quando a CML estava incorporada em uma cadeia proteica — uma limitação crítica para aplicações no mundo real. A equipe identificou um elemento estrutural que bloqueava o acesso da enzima e utilizou buscas em bancos de dados assistidas pelo AlphaFold, analisando mais de 44.000 candidatas, para encontrar uma enzima inicial com atividade fraca, porém detectável. Em seguida, aplicaram evolução dirigida — vinculando a atividade enzimática à sobrevivência bacteriana ao longo de cinco rodadas de seleção — para desenvolver progressivamente uma enzima, denominada CMLase, capaz de remover a CML de proteínas intactas.

A CMLase final removeu com sucesso a CML de uma proteína modificada completa (albumina sérica bovina), demonstrando a prova de conceito para a reversão dessa classe de danos relacionados ao envelhecimento em um substrato proteico real.

Ainda em fase inicial e sem testes em organismos vivos, este trabalho estabelece uma base conceitual para enzimas terapêuticas direcionadas à glicação proteica. Se aplicável à biologia humana, essas ferramentas poderiam eventualmente tratar o enrijecimento tecidual, a inflamação crônica e outros aspectos do envelhecimento impulsionados pelos AGEs.