DRAM1 Protege Proteína de Fusão Essencial para Impulsionar a Disseminação do Câncer via Autofagia

A autofagia — a via de autodigestão celular — requer que os autofagossomos se fundam com os lisossomos para completar a degradação do cargo. Essa fusão depende do complexo SNARE formado por STX17, SNAP29 e VAMP8. Embora o VAMP8 seja essencial para essa etapa, a regulação de sua abundância nos lisossomos não era bem compreendida. Este estudo preenche essa lacuna ao identificar o DRAM1 como um novo parceiro de ligação e estabilizador do VAMP8.

Por meio de co-imunoprecipitação, ensaios de ligação por proximidade e experimentos de mapeamento de domínios, os pesquisadores demonstraram que o DRAM1 interage diretamente com o VAMP8 nos resíduos 66–100. Essa interação é fortalecida durante a indução da autofagia (por exemplo, por privação de nutrientes ou tratamento com rapamicina). De forma crucial, o DRAM1 compete com a ligase de ubiquitina E3 STUB1/CHIP pela ligação ao VAMP8, protegendo as lisinas 68, 72 e 75 da ubiquitinação e, assim, prevenindo a degradação proteassômica do VAMP8 lisossômico.

A consequência funcional é um complexo SNARE STX17-SNAP29-VAMP8 mais estável, maior formação de autolisossomos e aumento do fluxo autofágico. Em linhagens celulares de carcinoma hepatocelular (CHC), a expressão elevada de DRAM1 correlacionou-se com níveis mais altos de VAMP8 e maior atividade autofágica. A superexpressão de DRAM1 promoveu a extravasação de células de CHC através de barreiras endoteliais in vitro e acelerou a colonização metastática em modelos de injeção na veia caudal de camundongos e em modelos de xenoenxerto em zebrafish. Por outro lado, o silenciamento de DRAM1 prejudicou o fluxo autofágico e reduziu o potencial metastático.

Importante destacar que o knockout genético de ATG5 ou ATG7 — dois genes essenciais para a biogênese dos autofagossomos — aboliu completamente os efeitos pró-metastáticos do DRAM1. Esse mecanismo dependente de autofagia sugere que o DRAM1 não age simplesmente como um oncogene genérico, mas sim que explora a maquinaria de autofagia para facilitar a disseminação do câncer, possivelmente ao permitir que as células tumorais sobrevivam aos estresses mecânicos e imunológicos da intravasação e extravasação.

Esses achados posicionam o DRAM1 como um potencial alvo terapêutico para a metástase de CHC dependente de autofagia. A inibição da interação DRAM1-VAMP8, ou o bloqueio do próprio DRAM1, poderia prejudicar o fluxo autofágico especificamente nas células cancerosas em processo de metástase sem necessariamente comprometer a autofagia basal em tecidos saudáveis — uma distinção com implicações terapêuticas relevantes.