Receptor de Gordura Dietética RXRα em Células Intestinais Desencadeia Inflamação na Doença de Crohn

A incidência da doença de Crohn (DC) aumentou acentuadamente com a globalização dos hábitos alimentares ocidentais, especialmente o maior consumo de ácidos graxos de cadeia longa, como os ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) ômega-3 e ômega-6. Apesar das associações epidemiológicas entre a ingestão de gordura e o risco de DC, os mecanismos celulares e moleculares pelos quais o intestino detecta esses lipídeos e converte esse sinal em inflamação permaneciam obscuros.

Por meio de sequenciamento de RNA em massa de 141 amostras de íleo de 120 pacientes com DC na coorte de descoberta IBDome e validação em uma coorte independente de 41 pacientes com DC, os autores encontraram um aumento de aproximadamente 2 vezes na atividade transcricional do receptor X retinoide alfa (RXRα) na mucosa do intestino delgado de pacientes com DC em comparação com controles sem DII. O sequenciamento de célula única de 223.755 células confirmou esse aumento especificamente nas células epiteliais intestinais (IECs), e não nas células imunes, e notavelmente não para o receptor relacionado RXRβ. A expressão do próprio gene RXRα permaneceu inalterada, indicando ativação pós-traducional ou mediada por ligante, em vez de regulação positiva transcricional do receptor.

Em camundongos, um modelo transgênico com atividade reduzida da glutationa peroxidase 4 (GPX4) no epitélio intestinal — camundongos Gpx4+/−IEC — desenvolveu enterite semelhante à doença de Crohn somente quando alimentados com uma dieta ocidental enriquecida com PUFA, e não com uma dieta ocidental sem esse enriquecimento. O sequenciamento de RNA de célula única desses intestinos inflamados de camundongos demonstrou que o excesso de PUFA elevou especificamente a atividade transcricional de RXRα nas células de Paneth. A deleção condicional de Rxra nas IECs (camundongos Rxra△IEC) protegeu esses animais da enterite induzida por PUFA, confirmando o RXRα como o mediador crítico. Mecanisticamente, o RXRα ativado por PUFA nas células de Paneth induziu a expressão de CXCL1, uma potente quimiocina de recrutamento de neutrófilos, estabelecendo uma via desde a detecção de lipídeos dietéticos até a ativação imune inata e a inflamação transmural crônica.

A isotretinoína oral — um retinoide que modula a sinalização de RXRα — amenizou a enterite metabólica induzida por PUFA tanto no modelo Gpx4+/−IEC quanto em um segundo modelo independente de enterite em camundongos. Ao traduzir esses achados para humanos, os autores analisaram prontuários eletrônicos de 170.597 pacientes por meio da plataforma TriNetX e constataram que pacientes com prescrição de isotretinoína sistêmica para indicações dermatológicas (principalmente acne) apresentaram chances significativamente reduzidas de desenvolver DC posteriormente, fornecendo suporte farmacoepidemiológico do mundo real para o eixo terapêutico identificado em camundongos.

Em conjunto, este estudo estabelece o RXRα nas células de Paneth como um sensor de estresse metabólico que conecta o excesso de gordura da dieta ocidental à inflamação intestinal subjacente à DC. Ele abre novas perspectivas para a prevenção e o tratamento da DC por meio de modificação dietética ou do direcionamento farmacológico da via de RXRα, e posiciona a isotretinoína como um candidato reaproveitável para a prevenção da DC.