Autofagia Defeituosa e Perda de AMPK Alimentam a Ferroptose nos Rins Diabéticos

A doença renal diabética (DKD) afeta aproximadamente 40% das pessoas com diabetes e aumenta dramaticamente o risco de lesão renal aguda (AKI), além de reduzir a capacidade de recuperação do rim após a injúria. Apesar da importância clínica dessa vulnerabilidade, os mecanismos celulares subjacentes permanecem pouco compreendidos. Este estudo teve como objetivo preencher essa lacuna investigando se a ferroptose — uma forma regulada de morte celular dependente de ferro, impulsionada pela peroxidação lipídica — contribui para a maior suscetibilidade à AKI observada na DKD, e se a autofagia defeituosa e a AMPK inativada são as responsáveis por esse processo.

A equipe de pesquisa examinou biópsias renais humanas de pacientes com DKD e identificou uma convergência de três anormalidades nas células epiteliais tubulares proximais (PTECs): marcação elevada de 4-hidroxinonenal (4HNE) como assinatura ferroptotica, acúmulo de SQSTM1/p62 indicando fluxo autofágico comprometido e redução da AMPK fosforilada indicando inativação da AMPK. Esses dados humanos forneceram a justificativa clínica para a investigação mecanística em modelos animais.

Em camundongos com diabetes tipo 1 induzido por estreptozotocina (STZ) com knockout específico de Atg5 no túbulo proximal (Atg5KO), a lesão de isquemia-reperfusão produziu dano renal marcadamente mais grave, que foi substancialmente revertido pelo inibidor de ferroptose ferrostatina-1, confirmando a ferroptose como o principal mecanismo de morte na ausência de autofagia. Em camundongos db/db com diabetes tipo 2, a lesão de isquemia-reperfusão também causou maior injúria ferroptotica, porém o pré-tratamento com rapamicina para potencializar a autofagia atenuou significativamente o dano. Em PTECs primárias Atg5KO estudadas in vitro, a ferroptose induzida por erastin2, a peroxidação lipídica e as espécies reativas de oxigênio (ROS) mitocondriais estavam todas marcadamente elevadas em comparação às células selvagens. De forma crucial, a depleção de DNA e RNA mitocondriais aboliu em grande parte a suscetibilidade ferroptotica excessiva nas células Atg5KO, apontando as mitocôndrias disfuncionais como a fonte proximal de ROS.

O tratamento com alta concentração de glicose em PTECs selvagens inativou a AMPK e seu substrato downstream ACC, e promoveu morte celular ferroptotica — reproduzindo o ambiente da DKD. O tratamento com o ativador de AMPK AICAR restaurou a sinalização da AMPK, reduziu a peroxidação lipídica e atenuou a ferroptose induzida por erastin2 in vitro. Importante, o pré-tratamento com AICAR também reduziu a gravidade da AKI em modelos de camundongos diabéticos STZ e db/db submetidos à isquemia-reperfusão, demonstrando relevância translacional.

Em conjunto, os dados estabelecem uma cadeia mecanística na DKD: a hiperglicemia inativa a AMPK e compromete a autofagia → a autofagia defeituosa permite o acúmulo de mitocôndrias disfuncionais geradoras de ROS → o excesso de ROS mitocondrial impulsiona a peroxidação lipídica → as PTECs tornam-se altamente suscetíveis à morte ferroptotica sob estresse isquêmico. Ambos os pontos — restauração da autofagia e ativação da AMPK — representam alvos terapêuticos acionáveis para proteger o rim diabético da AKI.