Hidrogel Inspirado na Decidualização Restaura a Fertilidade em Modelo de Aderência Intrauterina

Aderências intrauterinas (AIU) afetam mais de 30% das mulheres de alto risco, causando distúrbios menstruais, perda gestacional recorrente e infertilidade. O tratamento cirúrgico padrão apresenta taxas de recorrência superiores a 60% e raramente restaura a fertilidade, pois não aborda a patologia fundamental: uma mudança no microambiente uterino, da regeneração para a cicatrização fibrótica, impulsionada pela ativação do inflamassoma NLRP3, piroptose, polarização de macrófagos M1 e hiperativação da cascata TGF-β/Smad3.

A equipe de pesquisa desenvolveu uma estratégia de hidrogel com dois componentes. Primeiro, induziram a decidualização em camundongos pseudoprenhes por meio de injeção intrauterina de óleo de gergelim e, em seguida, descelularizaram os úteros coletados para produzir scaffolds DEndo-UdECM. A proteômica confirmou que a decidualização remodelou substancialmente o matrisoma: o DEndo-UdECM apresentou maior enriquecimento em fatores secretados (11,6% vs. 3,4%), reguladores de ECM, cadeias de fibrinogênio, lamininas específicas e proteínas da família S100 em comparação com a ECM do endométrio controle, mantendo os colágenos estruturais. O enriquecimento por GO associou as proteínas DEndo reguladas positivamente à cicatrização de feridas, adesão célula-matriz e regulação metabólica do colágeno. Em seguida, a Tβ4 foi encapsulada em microesferas de PLGA para superar sua meia-vida curta e garantir liberação local sustentada. As microesferas foram incorporadas a um hidrogel de DEndo-UdECM solubilizado para formar o composto final (DEndo-UdECM + Tβ4@PLGA).

Em um rigoroso modelo murino de AIU, uma única administração intrauterina do hidrogel composto produziu resultados notáveis. A análise histológica evidenciou restauração quase completa da arquitetura glandular endometrial e marcada redução na deposição de colágeno fibrótico em comparação com AIU não tratadas e controles de componente único. O hidrogel reprogramou os macrófagos do fenótipo pró-inflamatório M1 para o fenótipo pró-regenerativo M2, suprimiu a piroptose mediada pelo inflamassoma NLRP3 e inibiu a sinalização fibrótica canônica TGF-β1/Smad3. Também restaurou os marcadores moleculares de receptividade endometrial. De forma decisiva, os desfechos de fertilidade — medidos pelas taxas de implantação embrionária e nascimentos vivos — se recuperaram a níveis próximos do normal com o hidrogel composto, enquanto os tratamentos com componente único proporcionaram apenas benefício parcial.

Do ponto de vista mecanístico, o estudo propõe uma "divisão sinérgica de tarefas": o scaffold DEndo-UdECM estabelece imediatamente um nicho biofísico e bioquímico pró-regenerativo que mimetiza o útero decidualizado, enquanto a liberação sustentada de Tβ4 oferece um freio farmacológico prolongado sobre a fibrose e a inflamação. Essa ação dual interrompe o ciclo autossustentado de inflamação-fibrose que está na base da persistência das AIU.

Esses achados têm relevância significativa para a medicina regenerativa de forma ampla, demonstrando que capturar a ECM de um estado fisiologicamente dinâmico do tecido (decidualização) produz um scaffold terapêutico superior em comparação com a ECM de tecido quiescente. As ressalvas incluem a dependência de um modelo murino, que pode não reproduzir integralmente a fisiopatologia das AIU em humanos, e o desafio logístico de obter endométrio humano decidualizado para a translação clínica. Estudos de segurança a longo prazo, imunogenicidade e escalonamento de produção são necessários antes da aplicação em humanos.