Medicamentos antienvelhecimento previstos por computador atingem 30% em vermes, liderados pelo ácido retinoico

Encontrar medicamentos que retardem o envelhecimento é difícil porque o número de compostos candidatos é praticamente ilimitado. Modelos computacionais que preveem o potencial antienvelhecimento a partir da expressão gênica induzida por fármacos, das interações entre proteínas e da estrutura química poderiam reduzir o campo de busca, mas dependem de dados de validação confiáveis. Este estudo usou o Caenorhabditis Intervention Testing Program (CITP), que padroniza métodos e usa estatística hierárquica entre laboratórios, para testar quão bem essas previsões se sustentam.

A equipe partiu dos 10% melhores de um conjunto de previsões publicado (Fuentealba et al., 2019). Cruzou esse conjunto com outros dois esforços de previsão e com o banco de dados DrugAge, e removeu os compostos já conhecidos por estender a expectativa de vida de C. elegans. Restaram 16 compostos, cada um testado em 4 a 5 concentrações em C. elegans N2. Onze (aldosterone, arecoline, bortezomib, dasatinib, decitabine, dexamethasone, erlotinib, everolimus, gefitinib, temsirolimus e thalidomide) não alteraram a expectativa de vida mediana ou foram tóxicos. O bortezomib foi fortemente tóxico, com queda da expectativa de vida de 10,5% a 47,3%. Cinco compostos estenderam a expectativa de vida: ritonavir, fisetin e berberine de forma modesta (cerca de 6 a 12%), e propranolol e atRA de forma substancial. A taxa de acerto foi de 31% para esse conjunto e de cerca de 30% (7/23) quando se incluíram compostos testados anteriormente.

O propranolol estendeu a expectativa de vida mediana em 44% a 1 mM, mas foi tóxico a 5 mM. Ele também reduziu o crescimento da bactéria usada como alimento. O metoprolol, um bloqueador beta-1, não teve efeito, e o propranolol encurtou a expectativa de vida em bactérias metabolicamente inertes, tratadas com paraformaldeído. Esses resultados sugerem que seu benefício pode ser indireto e dependente do alimento, e por isso os autores o deixaram de lado. Eles se concentraram no atRA, que estendeu a expectativa de vida mediana de N2 em 23,5% a 150 µM sem afetar o crescimento bacteriano. Em três linhagens de C. elegans (N2, JU775, MY16) e em três laboratórios, o atRA estendeu a expectativa de vida em 18,8% a 44,4%. A variância atribuível ao local (3,9%) e ao experimentador (7,1%) foi pequena, de modo que o efeito foi reprodutível. O efeito foi específico da espécie. C. briggsae não mostrou benefício, e C. tropicalis mostrou, no máximo, um benefício pequeno e inconsistente. No Automated Lifespan Machine, os benefícios em C. elegans se mantiveram, enquanto algumas linhagens que não são de C. elegans apresentaram leve toxicidade.

Segundo o resumo do artigo, a análise genética mostrou que a extensão da expectativa de vida pelo atRA requer tanto AKT-1 quanto AKT-2. O alvo clássico da Akt, FOXO/DAF-16, foi em grande parte dispensável, mas os alvos da Akt SKN-1 (Nrf2) e HSF-1, assim como a subunidade catalítica da AMPK, AAK-2, foram todos necessários. Isso aponta para um circuito conservado de metabolismo e resposta ao estresse, e não para a sinalização clássica de insulina/FOXO. Os autores argumentam que cooptar moléculas de sinalização endógenas é um caminho promissor para intervenções contra o envelhecimento.

Ressalvas: todos os resultados são em nematódeos, e a tradução para mamíferos é uma previsão. Como o texto fornecido estava truncado, os dados de expectativa de vida saudável (natação) e os dados detalhados dos mutantes não estavam disponíveis para este resumo, de modo que os resultados genéticos se baseiam no resumo do artigo. Os tamanhos de efeito também foram inconsistentes em alguns pontos, como o atRA com 23,5% na triagem versus 29% na tabela. Os efeitos do ácido retinoico em vermes foram contraditórios em estudos anteriores, e os nematódeos não têm receptores canônicos de retinoides identificados.