Neurotoxicidade do clioquinol pode ter origem na destruição oxidativa da forma ativa da vitamina B1

O clioquinol (CQ) foi amplamente usado como antiparasitário oral até a década de 1970, quando foi retirado do mercado após ser associado à neuropatia mielo-óptica subaguda (SMON) no Japão. Mais tarde, despertou interesse como candidato para a doença de Alzheimer por quelar metais e poder reduzir o amiloide, mas um ensaio de fase II não mostrou benefício cognitivo e relatou sintomas neurológicos, incluindo distúrbios visuais e de percepção de cores. Suspeitava-se de que a deficiência de tiamina contribuísse para a neurotoxicidade do CQ, mas o mecanismo não estava claro.

Os pesquisadores usaram células de neuroblastoma humano SH-SY5Y (IC50 do CQ de cerca de 15 μM) e camundongos APP/PS1, modelo de doença de Alzheimer. A metabolômica direcionada identificou o pirofosfato de tiamina (TPP), a forma de coenzima ativa da vitamina B1, como um dos metabólitos mais afetados pelo CQ. Em seguida, mediram tiamina e TPP por HPLC, examinaram genes e proteínas de transporte e de síntese, testaram a atividade da enzima TPK1 e avaliaram marcadores de estresse oxidativo. A função mitocondrial foi analisada com JC-1, ensaios de ATP e análise Seahorse. Os camundongos receberam 90 mg/kg/dia de CQ por gavagem durante 30 dias, com ou sem 150 mg/kg/dia de NAC ou TPP (n = 6 por grupo).

Nas células, 15 μM de CQ reduziram significativamente o TPP e a tiamina total (tiamina + TPP), sem alteração significativa da tiamina livre. A suplementação com tiamina ou TPP (1 mM) reduziu a citotoxicidade do CQ, com o TPP sendo mais eficaz. O CQ não suprimiu os mecanismos de transporte ou de síntese de tiamina. A expressão dos transportadores e da TPK1 aumentou, o que os autores interpretam como uma resposta de retroalimentação à deficiência de TPP. O CQ também não inibiu diretamente a TPK1 recombinante, mas os produtos de oxidação da tiamina (dissulfeto de tiamina e tiocromo) a inibiram. O CQ aumentou ROS e MDA, reduziu a atividade de SOD e CAT, elevou o tiocromo no meio de cultura e reduziu a tiamina do meio. Em extratos celulares, o CQ inibiu a atividade da TPK1, e o NAC a restaurou. O trecho analisado observa que a deficiência de TPP induzida pelo CQ reduziu a fosforilação oxidativa mitocondrial, intensificou a glicólise e causou dano mitocondrial dependente de TPP.

Em camundongos APP/PS1, segundo o resumo, o CQ aumentou o estresse oxidativo cerebral, reduziu o TPP no cérebro e causou lesão neuronal. O TPP ou o NAC atenuaram essa neurotoxicidade e potencializaram a remoção de placas amiloides mediada pelo CQ. Em conjunto, os dados sustentam um modelo no qual o estresse oxidativo induzido pelo CQ oxida as espécies de tiamina e inibe a TPK1, depletando o TPP e levando à disfunção mitocondrial e à reprogramação metabólica.

O trabalho sugere que a coadministração de antioxidantes ou de TPP, ou o desenvolvimento de derivados do CQ com menor atividade pró-oxidante, poderia preservar os benefícios e limitar a neurotoxicidade. As ressalvas são que as evidências são pré-clínicas, usam uma linhagem celular derivada de câncer e um pequeno grupo de camundongos, e que o texto completo fornecido estava truncado, de modo que alguns detalhes in vivo e mitocondriais dependem do resumo. A relevância das doses para humanos e a ligação com a SMON continuam sem comprovação.