Eixo ChREBP-PPARα-FGF21 Revela Risco Metabólico Hepático Oculto em Adultos Magros e Obesos

A Doença Hepática Esteatótica Associada à Disfunção Metabólica (MASLD) não é mais considerada uma doença exclusiva da obesidade. Indivíduos magros com componentes da síndrome metabólica — denominados metabolicamente não saudáveis e magros (MUL) — podem desenvolver esteatose hepática e disfunção significativas, mas os mecanismos moleculares subjacentes em humanos ainda são pouco caracterizados. Este estudo buscou preencher essa lacuna examinando simultaneamente o eixo de sinalização ChREBP–PPARα–FGF21 em três compartimentos teciduais em sujeitos humanos vivos.

Os investigadores recrutaram 55 adultos submetidos a cirurgia bariátrica ou abdominal geral em um hospital de Guadalajara e os classificaram nos grupos MHL (controles), MUL, MHO e MUO com base no IMC, HOMA-IR superior a 2,5, perfis lipídicos e pressão arterial — seguindo os critérios estabelecidos por Smith et al. Biópsias simultâneas de fígado, tecido adiposo subcutâneo (SAT) e tecido adiposo omental (OAT) foram coletadas, e a expressão de mRNA de ChREBPα, ChREBPβ, PPARA e FGF21 foi quantificada por qPCR. A histopatologia hepática confirmou MASLD em 85% dos indivíduos MUO, 62% dos MHO e 100% dos MUL, em comparação com os controles.

No fígado, o mRNA de PPARα apresentou uma tendência gradual de aumento do grupo MHL ao MUO, com uma diferença estatisticamente significativa de 79% entre MUL e MUO (p < 0,05). O ChREBPβ hepático foi elevado em aproximadamente 75% no grupo MUL em comparação com os controles. O FGF21 foi suprimido em cerca de 60% no grupo MHO em comparação com MHL e MUL. A análise de correlação revelou que o ChREBPβ hepático correlacionou-se positivamente com HOMA-IR (rs = 0,36), GGT (rs = 0,34), FGF21 (rs = 0,57) e ChREBPα hepático (rs = 0,49). O PPARα correlacionou-se moderadamente com ChREBPα hepático (rs = 0,4), FGF21 (rs = 0,45) e ALT (rs = 0,45).

Nos tecidos adiposos, a expressão de FGF21 foi indetectável (Cq ≥ 35). O ChREBPβ no SAT apresentou uma tendência de queda significativa com o aumento da disfunção metabólica e da obesidade (p < 0,05 para MHL vs. MHO e MUL vs. MUO), correlacionando-se inversamente com IMC (rs = −0,47), circunferência da cintura (rs = −0,48), peso (rs = −0,49) e percentual de gordura corporal (rs = −0,53). O ChREBPβ no OAT apresentou igualmente correlações negativas com medidas antropométricas e insulina sérica (rs = −0,31), sugerindo que a regulação negativa do ChREBPβ no tecido adiposo pode refletir redução da capacidade lipogênica ou alteração na detecção de substratos sob estresse metabólico.

Esses achados têm implicações relevantes para a medicina de precisão. A identificação de assinaturas distintas de expressão gênica em quatro fenótipos metabólicos — incluindo mulheres e homens magros com doença hepática — defende o perfil molecular além do IMC. A elevação do FGF21 em indivíduos metabolicamente não saudáveis, sejam magros ou obesos, posiciona esse hormônio como um potencial biomarcador circulante de estresse compensatório hepático. A regulação coordenada das isoformas de ChREBP, PPARα e FGF21 entre o fígado e os depósitos adiposos sugere uma comunicação tecidual integrada que é perturbada de forma diferencial dependendo do fenótipo metabólico, e não apenas da adiposidade. As limitações incluem o tamanho amostral relativamente pequeno, o desenho transversal, uma coorte predominantemente feminina e a ausência de dados de ingestão alimentar, o que restringe a inferência causal.