Via cGAS-STING Impulsiona a Ferroptose no Câncer, Lesões e Inflamação

A ferrotose, formalmente definida em 2012, é uma forma regulada de morte celular impulsionada pelo acúmulo de ferro e pela peroxidação lipídica, distinta da apoptose ou da necroptose. A via cGAS-STING — classicamente conhecida por sua atuação na imunidade inata antiviral — emergiu como um regulador significativo dessa modalidade de morte. Esta revisão sintetiza evidências crescentes de que os dois sistemas estão profundamente interligados, com implicações importantes para a progressão de doenças e para possíveis abordagens terapêuticas.

A enzima cGAS detecta DNA de dupla fita aberrante no citoplasma e sintetiza cGAMP, que se liga ao STING no retículo endoplasmático. O STING então se transloca para o complexo de Golgi, recruta TBK1 e fosforila IRF3 e NF-κB — culminando na produção de interferon tipo I e citocinas pró-inflamatórias. A ferrotose, por sua vez, é governada pelo eixo GSH/GPX4, pela peroxidação lipídica de PUFAs (via ACSL4, LPCAT3 e lipoxigenases), por proteínas do metabolismo do ferro (ferritina, NCOA4, ferroportina) e pelo antiportador de cistina/glutamato System Xc-.

Em contextos inflamatórios e de lesão tecidual, a via cGAS-STING predominantemente exacerba a ferrotose. Na doença renal crônica e na lesão renal aguda, a ativação do STING aumenta a peroxidação lipídica mediada por ACSL4 e compromete a exportação de ferro via ferroportina. Na lesão pulmonar aguda e na fibrose pulmonar induzida por bleomicina, o STING suprime SLC7A11 e GPX4, aumentando a vulnerabilidade à ferrotose. Em modelos de lesão hepática e colite, a inibição do cGAS-STING protege contra a ferrotose hepática. No sistema nervoso, o STING promove a ferrotose neuronal por meio da desregulação de GPX4 e NCOA4, agravando o dano cerebral isquêmico e a neurodegeneração. Na sepse, a interação STING-NCOA4 acelera a ferrotose e piora o quadro patológico.

Na oncologia, o cenário é mais complexo. No carcinoma hepatocelular, o cGAS-STING mitocondrial pode tanto inibir a ferrotose (protegendo as células tumorais) quanto suprimir a progressão tumoral por meio da ativação imune — um aparente paradoxo dependente do contexto. No câncer pancreático, a depleção de GPX4 ativa o STING e promove a tumorigênese, enquanto o DNA citoplasmático aberrante também pode induzir a ferrotose em células cancerosas via cGAS-STING. Nos cânceres de pulmão e colorretal, a ativação do STING em conjunto com agentes indutores de ferrotose potencializa a imunidade antitumoral ao promover a maturação de células dendríticas e o recrutamento de células NK.

A revisão reconhece que as interações entre cGAS-STING e ferrotose são altamente dependentes do contexto, moldadas pelo estado da doença, pelo tipo celular e pelo microambiente tumoral. A maior parte das evidências provém de modelos murinos, e a tradução desses achados para a terapêutica humana exigirá consideração cuidadosa do momento de intervenção, da especificidade tecidual e da potencial ativação imune inespecífica. Ainda assim, os autores argumentam que a co-inibição da via cGAS-STING e dos reguladores da ferrotose representa uma fronteira promissora para o tratamento de cânceres, condições autoimunes e lesões orgânicas agudas.