Inibidor de CD38 78c Aumenta NAD+ e Protege o Osso da Mandíbula em Camundongos Idosos

A periodontite afeta aproximadamente 47% dos adultos americanos e quase 70% dos maiores de 65 anos, tornando a idade um importante amplificador de risco. Indivíduos mais velhos apresentam maior expressão de CD38 nas células imunes, o que acelera a degradação do NAD+ e prejudica a energia celular, o equilíbrio redox e a sinalização imune necessários para controlar infecções orais e limitar a destruição óssea. Este estudo investigou se o bloqueio farmacológico do CD38 com o composto 78c poderia reverter esses déficits em um modelo murino de periodontite crônica.

A equipe utilizou 40 camundongos machos C57BL/6J divididos em coortes jovens (2 meses) e velhos (18 meses). Um protocolo modificado de gavagem oral — punção semanal com agulha palatal combinada com inoculação de <em>Aggregatibacter actinomycetemcomitans</em> (Aa) três vezes por semana — foi empregado para estabelecer a periodontite experimental, superando a resistência bacteriana habitual dessa linhagem. Os camundongos receberam veículo ou 78c (10 mg/kg) por via intraperitoneal duas vezes ao dia durante quatro semanas. Fígado, baço e tecidos da maxila direita foram analisados quanto aos níveis de NAD+, enquanto os tecidos da maxila esquerda foram submetidos a micro-CT e histologia (colorações H&E e TRAP). Uma coorte separada de curto prazo com camundongos velhos recebeu apenas três dias de tratamento para capturar as alterações precoces na expressão gênica gengival.

O composto 78c elevou consistentemente o NAD+ em todos os tecidos avaliados. No fígado, produziu um aumento de 2,0 vezes em camundongos jovens e de 2,5 vezes em camundongos velhos em relação aos controles tratados com veículo. O NAD+ no baço aumentou significativamente em ambos os grupos etários. De forma relevante, nos camundongos velhos a maxila direita apresentou um aumento de 3,4 vezes no NAD+ — resultado não estatisticamente significativo nos camundongos jovens —, sugerindo que o tecido mandibular envelhecido e inflamado é onde a depleção de NAD+ mediada pelo CD38 é mais pronunciada e mais responsiva à inibição.

A análise por micro-CT revelou que o 78c reduziu significativamente a perda óssea alveolar nos 1º e 2º molares em camundongos jovens e no 2º molar em camundongos velhos, em comparação com o veículo. Ensaios de osteoclastogênese ex vivo confirmaram uma ligação mecanística: células da medula óssea de camundongos velhos tratados com 78c geraram 1,8 vez menos osteoclastos induzidos por RANKL do que as de controles tratados com veículo. A histologia evidenciou infiltração de PMN no epitélio periodontal de camundongos velhos, não proeminente nos jovens, e a contagem de pré-osteoclastos TRAP+ foi significativamente reduzida pelo 78c em camundongos jovens. O estudo gengival de curto prazo demonstrou que os mRNAs de CD38, IL-1β e TNF foram todos significativamente suprimidos em três dias de tratamento com 78c, consistente com evidências in vitro anteriores de que o 78c bloqueia as vias PI3K, NF-κB e MAPK a jusante da ativação de TLR por patógenos orais.

Os camundongos velhos perderam substancialmente mais peso corporal (em média 15–17%) do que os jovens (aproximadamente 3–4%) durante o estudo, refletindo provavelmente tanto a carga sistêmica da infecção quanto a redução da ingestão alimentar sob estresse — um achado que por si só reforça a vulnerabilidade do hospedeiro envelhecido. Em conjunto, os dados sustentam o 78c como um agente de ação dupla: restaura o NAD+ para apoiar o metabolismo celular e a competência imune, ao mesmo tempo em que atenua a sinalização osteoclastogênica e pró-inflamatória. Os autores posicionam o 78c como uma promissora terapia adjuvante para a doença periodontal, especialmente em adultos mais velhos, nos quais a depleção de NAD+ e a inflamação exacerbada convergem simultaneamente.