Mitocôndrias danificadas nas células imunológicas do cérebro podem ser um fator oculto por trás da depressão

O transtorno depressivo maior afeta mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo, e os antidepressivos e a psicoterapia muitas vezes agem de forma lenta ou incompleta. As teorias da deficiência de monoaminas e dos hormônios do estresse (eixo HPA) não explicam a grande variedade da doença. Esta revisão narrativa propõe que a micróglia, as células imunes residentes do cérebro (cerca de 10–15% das células gliais), e as mitocôndrias presentes nelas formam um eixo patogênico unificador que liga o estresse crônico à neuroinflamação e aos sintomas de humor.

Os autores primeiro resumem as evidências de que a micróglia é ativada na depressão. A imagem por PET mostra ativação microglial no córtex pré-frontal e no córtex cingulado anterior de pessoas com depressão, e o grau de ativação acompanha a gravidade do episódio. O tecido post-mortem mostra maior densidade de micróglia, com Iba1, CD45 e MCP-1 elevados. Ativação semelhante aparece em modelos de roedores de exposição ao lipopolissacarídeo, estresse leve crônico imprevisível, derrota social e estresse de contenção. O quadro, porém, não é uniforme. Um estudo transcriptômico encontrou micróglia associada à depressão na substância cinzenta com perfil imunossuprimido, com níveis menores de MKI67, SPP1, C1Q, CD14 e CD163, ao contrário do perfil pró-inflamatório da doença de Alzheimer.

A revisão descreve então como a micróglia ativada causa danos. Ela libera citocinas que desestabilizam os receptores NMDA e causam excitotoxicidade. Transfere microRNAs inflamatórios aos astrócitos por meio de exossomos, empurrando-os para um estado A1 tóxico. Sob estresse, também engloba sinapses excitatórias por meio de CX3CR1 e das vias do complemento, reduzindo a densidade de espinhas dendríticas no hipocampo e no córtex pré-frontal. Além disso, TNF-α e IL-1β prejudicam a potenciação de longa duração, a base celular do aprendizado e da resiliência.

As mitocôndrias estão a montante de grande parte desse processo. A micróglia ativada passa da fosforilação oxidativa para a glicólise aeróbica por meio de HIF-1α, que aumenta a expressão de HK2, PFKFB3 e LDHA. Em camundongos estressados, a glicose cerebral, as enzimas glicolíticas e a atividade da hexocinase aumentam. O acúmulo de lactato ativa o inflamassoma NLRP3. O inibidor da glicólise 2-desoxi-D-glicose reduziu ROS e citocinas em micróglia exposta à corticosterona e atenuou o comportamento semelhante à depressão em camundongos estressados. O acúmulo de succinato também provoca transporte reverso de elétrons no complexo I, gerando ROS mitocondrial. N-acetilcisteína ou a depleção da micróglia com PLX5622 bloqueou os comportamentos induzidos por derrota social.

Mitocôndrias danificadas também liberam seu genoma de 16.569 pares de bases, que atua como sinal de perigo. O mtDNA citosólico ativa a via cGAS-STING, TBK1, IRF3 e o interferon tipo I, e aciona o NLRP3. Por meio de TLR9-MyD88, ele também ativa NF-κB e MAPK, espalhando a inflamação para micróglias vizinhas. O resumo também cita desequilíbrio entre fissão e fusão e comprometimento da autofagia e da mitofagia, embora o texto fornecido terminasse antes dessas seções.

Os autores alertam que a ativação microglial não é puramente prejudicial. A depleção da micróglia com PLX3397 piorou o comportamento depressivo induzido por estresse, de modo que o objetivo deve ser restaurar a homeostase microglial, e não suprimi-la de forma generalizada. Entre as ressalvas estão a forte dependência de modelos em roedores, as assinaturas heterogêneas da micróglia humana, a causalidade pouco clara em pessoas e o fato de parte do suporte mecanístico vir de tecidos que não o cérebro, como estudos de reperfusão cardíaca.