Relógios Biológicos Desregulados Impulsionam o Crescimento do Câncer de Fígado e Reduzem a Resposta ao Tratamento

**Por Que Isso Importa** O HCC mata mais de 800.000 pessoas anualmente e sua incidência está projetada para aumentar ~50% nas próximas duas décadas, impulsionada em grande parte pela obesidade e pela doença hepática metabólica. A disrupção circadiana relacionada ao estilo de vida — classificada como carcinógeno do Grupo 2A pela IARC — pode ser um fator modificável nessa tendência, mas raramente é abordada na prática clínica oncológica.

**O Que Foi Estudado** Esta revisão narrativa abrangente, escrita por um gastroenterologista e hepato-oncologista da Universidade de Lisboa, sintetiza toda a extensão da pesquisa sobre circadiano e HCC: a fisiologia molecular do relógio circadiano (alças de transcrição CLOCK/BMAL1, ciclos repressores PER/CRY, modificações pós-traducionais); modelos murinos pré-clínicos de jet lag crônico e genes circadianos mutantes; epidemiologia populacional em fusos horários e coortes de sono; estudos de expressão de genes circadianos em nível tumoral; assinaturas prognósticas baseadas no ritmo circadiano; e ensaios de cronoterapia.

**Principais Descobertas** No nível molecular, a disrupção circadiana ativa o receptor de androstano constitutivo (CAR) por meio de desregulação simpática e acúmulo de ácidos biliares, que por sua vez upregula Wnt/β-catenina — uma das primeiras alterações oncogênicas no HCC humano. O knockdown do BMAL1 potencializa a sinalização da via Hedgehog, presente na maioria dos tumores de HCC. O eixo PI3K/AKT/mTOR, que impulsiona o efeito Warburg e a transição epitélio-mesenquimal, está bidirecionalmente acoplado ao relógio circadiano. A perda de PER1 prejudica o reparo de DNA mediado por ATM e a apoptose dependente de p53, aumentando a instabilidade genômica. Epidemiologicamente, uma associação em forma de U entre duração do sono e risco de HCC é consistentemente relatada: dormir ≤5 h eleva o risco em ~25%, dormir ≥9 h eleva em 25–200% (até 3 vezes em indivíduos obesos), e cochilos diurnos >1 h elevam o risco em ~50%. Aproximadamente 15% dos cânceres de fígado podem ser preveníveis por meio de hábitos de sono saudáveis. Análises transcriptômicas tumorais mostram downregulation generalizada de genes circadianos (PER1–3, CRY2, TIM, NPAS2), impulsionada principalmente por silenciamento epigenético (metilação de promotores mediada por EZH2, superexpressão de histona deacetilase) em vez de mutação gênica. Assinaturas de expressão de genes circadianos estratificam com precisão o prognóstico do HCC. Dados de cronoterapia sugerem que a administração de inibidores de checkpoint imunológico pela manhã — quando as células efetoras imunes são mais ativas — pode melhorar as taxas de resposta.

**Implicações** Estratégias de realinhamento circadiano (higiene da luz, horários de sono consistentes, alimentação com restrição de tempo) representam intervenções populacionais de baixo custo e escaláveis que poderiam reduzir a incidência de HCC. No nível individual, o perfil molecular circadiano pode refinar o prognóstico. A cronoterapia — o ajuste do momento de administração de medicamentos aos picos farmacocinéticos/farmacodinâmicos circadianos — oferece uma via potencial para melhorar a eficácia dos tratamentos existentes para HCC sem toxicidade adicional.

**Ressalvas** A maioria dos dados mecanísticos deriva de modelos murinos que podem não reproduzir completamente a biologia do HCC humano. Os estudos epidemiológicos são limitados por dados de sono autorrelatados, confundimento residual e possível causalidade reversa (a própria doença hepática perturba o sono). As evidências de cronoterapia especificamente no HCC ainda são incipientes e requerem validação prospectiva.