Afinamento do cérebro sinaliza risco de Alzheimer 7 anos antes de a amiloide aparecer

Pelo consenso atual, níveis elevados de beta-amiloide no PET bastam para diagnosticar a doença de Alzheimer, e presume-se que as alterações estruturais do cérebro na ressonância magnética (RM) surjam depois. No entanto, poucos estudos examinaram a estrutura de todo o córtex usando apenas RMs adquiridas antes de as pessoas se tornarem amiloide-positivas. Isso é importante para a detecção precoce, para entender o que o amiloide faz com o cérebro e para definir o momento de intervir.

A equipe combinou dados longitudinais de três coortes de pessoas cognitivamente saudáveis: o Center for Lifespan Changes in Brain and Cognition (Oslo), o Berkeley Aging Cohort Study e os controles normais do ADNI. No total, foram 4.570 exames de RM de 1.051 indivíduos e 1.684 exames de PET de amiloide de 691 indivíduos. Setenta e sete pessoas passaram de amiloide-negativas para amiloide-positivas; 412 permaneceram negativas. A série de RMs de cada pessoa que converteu foi truncada de modo que o último exame ocorresse pelo menos X anos (de 1 a 10) antes do primeiro PET positivo.

Usando modelos aditivos mistos generalizados, os autores estimaram o nível de espessura cortical e a taxa de mudança de cada pessoa em 70 regiões. Os participantes que converteram apresentaram córtex mais espesso e menos afinamento do que os participantes amiloide-negativos, com todos os efeitos significativos após correção por FDR no sentido positivo. As regiões frontais e parietais foram as mais consistentes. No córtex frontal superior esquerdo, uma diferença no afinamento (P<0,05 sem correção) foi detectável mesmo quando a última RM foi feita 10 anos antes do primeiro PET positivo. Em 1.400 testes, dez efeitos negativos apareceram sem correção, e nenhum sobreviveu à correção.

Muitos efeitos permaneceram após o ajuste para os níveis quantitativos de amiloide (centiloides médios), sugerindo que não são impulsionados unicamente pelo amiloide emergente. Os resultados se mantiveram em grupos de comparação pareados, em testes de reamostragem e de permutação, em exames somente de 1,5 T, com harmonização ComBat, com processamento transversal e com ajuste para APOE ε4, escolaridade e hipointensidades da substância branca (r=0,991; mais de 95% dos 700 testes tiveram o mesmo status de significância). Um modelo que usou a idade prevista na positividade para amiloide confirmou diferenças em exames adquiridos mais de 7 anos antes, embora restassem apenas 16 pessoas que converteram nesse ponto de corte. As RMs mais antigas remontavam a 11,8 anos antes da conversão.

Os efeitos na espessura sobrepuseram-se de forma moderada aos padrões de deposição de amiloide: 109 de 180 testes espaciais para as taxas de afinamento (61%) e 91 de 150 para os níveis de espessura foram significativos. As estruturas subcorticais não mostraram diferenças entre os grupos, e não houve interação entre grupo e sexo. As mudanças na espessura não acompanharam a mudança na memória antes da conversão, de modo que os autores não encontraram respaldo para uma resposta compensatória.

Os resultados sugerem que alterações corticais podem preceder em anos o amiloide elevado detectável no PET, de modo que a positividade para amiloide pode não ser o marcador de imagem mais precoce. Uma combinação de espessura preexistente e em mudança pode estar na base dos efeitos. Entre as ressalvas estão o pequeno número de pessoas que converteram em longos intervalos de antecedência, a dependência da primeira positividade observada e não da positividade real para amiloide, limitações relacionadas aos scanners e coortes saudáveis e, em grande parte, de alto funcionamento. Um córtex mais espesso não é, por si só, um sinal diagnóstico utilizável.