Estimulação Cerebral para Declínio de Memória Apresenta Resultados Mistos, mas Promessa para Portadores de APOE4

O comprometimento cognitivo leve (CCL) afeta aproximadamente 15,6% dos adultos com mais de 50 anos que vivem na comunidade e apresenta um risco anual de 5–17% de progressão para a doença de Alzheimer. Com as opções farmacológicas limitadas por custo, efeitos colaterais e eficácia modesta, a estimulação cerebral não invasiva tem atraído interesse crescente como alternativa. A HD-tDCS representa um avanço em relação à tDCS convencional ao utilizar um ânodo central circundado por quatro cátodos de retorno em uma configuração de anel 4×1, fornecendo corrente mais precisa espacialmente e concentrada focalmente às regiões corticais-alvo. Apesar dos sinais positivos iniciais em estudos menores, evidências rigorosas no CCL permaneciam escassas.

Este ensaio clínico triplo-cego, randomizado e controlado por estimulação simulada (sham) incluiu 50 pacientes que atendiam aos critérios clínicos para CCL e os distribuiu igualmente em HD-tDCS ativa (n=25) ou sham (n=25). O ânodo foi posicionado sobre o córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) esquerdo com quatro cátodos ao redor, fornecendo 2 mA por 25 minutos diariamente ao longo de 10 sessões consecutivas. As avaliações cognitivas foram realizadas no início do estudo, imediatamente após o tratamento (2 semanas) e nos seguimentos de 1 e 3 meses. O desfecho primário foi a cognição global medida pelo Instrumento de Triagem de Habilidades Cognitivas (CASI); os desfechos secundários incluíram memória, linguagem (WAIS-IV Vocabulary), função executiva e atenção. Um modelo linear misto foi utilizado para avaliar as interações entre grupo e tempo.

Para a amostra geral de CCL, a HD-tDCS não superou significativamente o sham em nenhuma medida cognitiva primária ou secundária em nenhum momento. Esse resultado nulo se manteve tanto na avaliação imediatamente após o tratamento quanto nos seguimentos de 1 e 3 meses, sugerindo ausência de benefício duradouro em uma população de CCL não selecionada. Os efeitos adversos — incluindo formigamento leve no couro cabeludo e vermelhidão cutânea — foram mínimos e não diferiram significativamente entre os grupos, confirmando o perfil de segurança aceitável da HD-tDCS nos parâmetros utilizados.

O achado clinicamente mais intrigante emergiu de uma análise de subgrupo pré-especificada que examinou o status de portador de APOE4. Uma interação tripla significativa (status de APOE4 × condição de tDCS × tempo, p=0,028) indicou que os pacientes APOE4-positivos que receberam HD-tDCS ativa apresentaram melhora substancialmente maior nos escores do WAIS-IV Vocabulary — uma medida da função de linguagem — em comparação aos pacientes APOE4-negativos do grupo sham. Isso sugere que os indivíduos portadores do fator de risco genético mais conhecido para o Alzheimer podem responder de forma diferente, e potencialmente mais favorável, à neuromodulação pré-frontal. A justificativa biológica pode envolver diferenças associadas ao APOE4 na plasticidade sináptica, na sinalização colinérgica ou na excitabilidade cortical, que tornam esses pacientes mais sensíveis à corrente aplicada externamente.

Esses achados têm implicações importantes para o desenho de ensaios clínicos no campo da neuromodulação. O resultado nulo geral pode refletir heterogeneidade populacional — agrupar portadores e não portadores de APOE4, subtipos amnésticos e não amnésticos, e diferentes graus de carga de biomarcadores provavelmente dilui qualquer sinal real de tratamento. Ensaios futuros devem estratificar por status genético e de biomarcadores desde o início, utilizar amostras maiores com poder estatístico para detectar efeitos em subgrupos e considerar diagnósticos de CCL confirmados por biomarcadores. O benefício específico para a linguagem também levanta questões sobre a conectividade funcional do DLPFC esquerdo com as redes de linguagem perisylvianas e se diferentes configurações de eletrodos ou alvos de estimulação poderiam produzir ganhos cognitivos mais amplos.