Células Imunes do Cérebro Respondem ao Declínio de Sinapses Antes do Aparecimento dos Sintomas do Alzheimer

A falha sináptica e a ativação de células gliais estão entre as alterações mais precocemente detectáveis nas doenças neurodegenerativas, mas a forma como essas alterações interagem ao longo do tempo em humanos vivos — independentemente da patologia específica do Alzheimer — permanecia pouco compreendida. Este estudo abordou essa lacuna utilizando dados longitudinais do líquido cefalorraquidiano (LCR) de duas coortes bem caracterizadas de adultos com cognição preservada: o Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention (WRAP) e a coorte ALFA+ de Barcelona.

A equipe de pesquisa mediu os níveis no LCR de TREM2 solúvel (sTREM2), um indicador da ativação microglial dependente de TREM2; os marcadores astrogliais GFAP e S100B; e as proteínas sinápticas neurogranina (pós-sináptica) e α-sinucleína (pré-sináptica). Os biomarcadores foram quantificados utilizando a plataforma de imunoensaio validada NeuroToolKit (Roche), com sTREM2 medido por meio de um ensaio baseado em MSD desenvolvido internamente no WRAP. Foram aplicados modelos de regressão linear e de efeitos mistos lineares, com e sem ajuste para Aβ42 e p-tau, permitindo à equipe distinguir efeitos dependentes da patologia do Alzheimer daqueles independentes dela. Análises de subgrupo estratificaram os participantes por classificação AT, status de portador de *APOE*-ε4 e divisões medianas da razão Aβ42/Aβ40 e p-tau.

O principal achado longitudinal foi que níveis basais mais baixos de neurogranina e α-sinucleína — indicando maior vulnerabilidade sináptica — predisseram aumentos subsequentes maiores de sTREM2 ao longo do acompanhamento, e essa relação se manteve após o ajuste para biomarcadores de amiloide e tau no WRAP. No ALFA+, níveis basais mais baixos de α-sinucleína também predisseram aumentos de sTREM2, mas principalmente em indivíduos com razões Aβ42/Aβ40 mais altas (normais), sugerindo que a relação é modulada pelo acúmulo precoce de amiloide. Em análises transversais, associações significativas entre sTREM2 e α-sinucleína, e entre sTREM2 e S100B, emergiram especificamente nos subgrupos com perfis de biomarcadores relacionados ao Alzheimer, apontando para uma interação glial-sináptica amplificada quando processos patológicos precoces estão presentes.

De forma importante, a direcionalidade também operou no sentido inverso: níveis basais mais elevados de sTREM2 foram associados a um aumento longitudinal significativamente menor de neurogranina em ambas as coortes. Como o aumento de neurogranina no Alzheimer é geralmente interpretado como patologia dendrítica ou hiperatividade neuronal, uma trajetória atenuada de neurogranina em indivíduos com maior ativação microglial pode refletir um efeito protetor e estabilizador das micróglias sobre a integridade sináptica — o que é consistente com dados pré-clínicos que demonstram que as micróglias mantêm a homeostase sináptica.

Esses achados têm duas implicações principais. Primeira, a disfunção sináptica pode impulsionar a ativação microglial por mecanismos que são, em parte, independentes do amiloide e da tau, ressaltando que a resposta imune do cérebro não é impulsionada exclusivamente pela patologia do Alzheimer durante o envelhecimento. Segunda, uma ativação microglial robusta pode conferir resiliência sináptica, corroborando a justificativa terapêutica para estratégias de ativação de TREM2. As ressalvas incluem o desenho observacional, o uso de biomarcadores do LCR como proxies em vez de medições celulares diretas, e algumas diferenças entre as coortes nos achados que limitam a generalização direta.