Danos Cerebrais no Estado de Mal Epiléptico Refratário São 10 Vezes Piores do que em Outros Transtornos Convulsivos

O status epilepticus refratário de novo (NORSE) é uma das emergências neurológicas mais graves, caracterizado por crises prolongadas e resistentes ao tratamento sem causa estrutural ou metabólica identificável. Apesar de seus desfechos devastadores — incluindo morte, incapacidade grave e epilepsia crônica — o grau de lesão cerebral aguda que provoca nunca foi sistematicamente quantificado por meio de biomarcadores validados. Este estudo transversal internacional, publicado na JAMA Neurology, buscou preencher essa lacuna medindo as proteínas cadeia leve de neurofilamento (NfL) e S100-beta (S100B) no soro e no líquido cefalorraquidiano (LCR) em múltiplos grupos de pacientes.

O estudo incluiu 78 pacientes com NORSE criptogênico (cNORSE), recrutados de um biorrepositório abrangendo 36 hospitais nos EUA, além de centros no Canadá, Itália, França e Bélgica, com amostras coletadas entre 2013 e 2025. Dois coortes de comparação independentes incluíram 211 e 73 pacientes com status epilepticus de etiologia definida (eSE), além de grupos controle de pacientes com epilepsia crônica e indivíduos saudáveis. O NfL é uma proteína estrutural dos axônios neuronais liberada em biofluidos em resposta a lesão neuroaxonal, enquanto o S100B é um marcador de dano glial derivado de astrócitos. Ambos são bem validados em lesão cerebral traumática e doenças neurodegenerativas, mas não haviam sido estudados rigorosamente no NORSE.

Os resultados foram marcantes. O NfL no LCR de pacientes com cNORSE atingiu uma mediana de 6.408 pg/mL (IIQ 1.503–22.963), em comparação com 694 pg/mL (IIQ 219–2.389) nos coortes de eSE — uma diferença de aproximadamente 10 vezes (P<0,001). O NfL sérico foi igualmente elevado: 231 pg/mL (IIQ 99–855) no cNORSE versus 55 pg/mL (IIQ 20–135) no eSE (P<0,001), e quase 20 vezes superior ao de pacientes com epilepsia crônica (mediana de 11 pg/mL) ou controles saudáveis (mediana de 7 pg/mL). O NfL sérico e o do LCR apresentaram forte correlação (ρ de Spearman=0,75, P<0,001), sugerindo que a testagem sanguínea poderia substituir a punção lombar no monitoramento da lesão.

Uma análise temporal crítica revelou que os níveis de NfL aumentaram de forma acentuada e progressiva: a mediana do NfL sérico foi de 101 pg/mL na semana 1, 197 pg/mL na semana 2 e 598 pg/mL na semana 3 após o início das crises (P<0,001). Esse acúmulo rápido implica que a destruição neuronal está em curso e se acelerando durante as primeiras semanas de NORSE, definindo uma janela terapêutica estreita. O NfL discriminou o cNORSE do eSE com uma AUROC de 0,79 (IC 95% 0,68–0,90) e dos controles sem SE com uma AUROC de 0,99 (IC 95% 0,78–1,00). NfL sérico mais elevado foi independentemente associado a desfecho funcional desfavorável na alta hospitalar (escore da Escala de Desfecho de Glasgow estendida de 1–4; OR 1,01, IC 95% 1,00–1,03, P=0,03).

Em contraste, o S100B — marcador de lesão astroglial — não apresentou diferenças significativas entre os grupos nem padrão temporal consistente, sugerindo que, no NORSE, o dano neuroaxonal supera dramaticamente a lesão glial. Essa dissociação tem relevância clínica: implica que o processo patológico primário afeta neurônios e axônios, e não as células gliais de suporte. Os autores argumentam que esses achados embasam intervenções precoces, agressivas e potencialmente neuroprotetoras no NORSE, e que o monitoramento seriado do NfL sérico poderia funcionar como uma ferramenta prática à beira do leito para avaliar a resposta ao tratamento e orientar decisões de escalonamento terapêutico.