Proteína de Alga Azul Protege Células Ovarianas da Ferroptose em Modelos de SOP

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é o distúrbio endócrino mais comum em mulheres em idade reprodutiva, caracterizada por anovulação crônica, hiperandrogenismo e bloqueio folicular. O estresse oxidativo e sua consequência downstream — a ferroptose, uma forma de morte celular catalisada pelo ferro e impulsionada pela peroxidação lipídica — são cada vez mais reconhecidos como mecanismos centrais que comprometem a sobrevivência das células da granulosa (CG) e o desenvolvimento folicular na SOP. Os tratamentos existentes são em grande parte sintomáticos; as terapias direcionadas aos eixos redox e ferroptótico permanecem subdesenvolvidas.

Este estudo avaliou a C-Ficocianina (C-PC), uma biliproteína derivada de cianobactérias com propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias estabelecidas, como candidata terapêutica. Utilizando um modelo murino de SOP induzido por DHEA em conjunto com células da granulosa humanas desafiadas por DHEA (linhagem KGN), os pesquisadores mapearam o mecanismo de ação da C-PC nos níveis molecular, celular e sistêmico. O fenótipo de SOP foi confirmado por ciclicidade estral alterada, testosterona e LH elevados, estradiol e progesterona reduzidos, predominância de folículos císticos e atividade suprimida de enzimas antioxidantes (SOD, CAT), além de MDA elevado — um marcador de peroxidação lipídica.

A administração oral de C-PC (500 mg/kg/dia por 4 semanas) em camundongos com SOP restaurou a regularidade do ciclo estral, normalizou os níveis circulantes de testosterona, estradiol, progesterona e LH, e reduziu a prevalência de folículos císticos na histologia. As enzimas antioxidantes se recuperaram e os marcadores ferroptóticos (4-HNE, ROS lipídicos, acúmulo de ferro) diminuíram. In vitro, o pré-tratamento com C-PC ativou o eixo NRF2/xCT/GPX4 em células KGN, melhorando as proporções GSH/GSSG, o potencial de membrana mitocondrial e suprimindo a morte celular ferroptótica induzida por DHEA. O docking molecular e os ensaios de deslocamento térmico celular (CETSA) confirmaram a ligação física direta entre a C-PC e a proteína NRF2, fornecendo especificidade mecanística.

A dependência causal do NRF2 foi rigorosamente testada: a inibição farmacológica com ML385 e o knockdown genético mediado por AAV do NRF2 in vivo reverteram os efeitos protetores da C-PC sobre a expressão de GPX4 e xCT, os marcadores de estresse oxidativo e a morfologia folicular. Além disso, a C-PC reduziu a fosforilação de AMPK induzida por DHEA; o co-tratamento com um ativador de AMPK atenuou a regulação positiva de GPX4 e xCT pela C-PC, confirmando o AMPK como um nó modulador no programa anti-ferroptótico da C-PC. Esses resultados delineiam uma via coerente: a C-PC se liga ao NRF2 → ativa a transcrição de xCT/GPX4 → restaura a redução de hidroperóxidos lipídicos mediada por GSH → suprime a ferroptose → preserva a viabilidade das CG e a função folicular, com o AMPK atuando como um reostato regulatório.

Embora os achados sejam convincentes, o estudo baseia-se em um único modelo murino de SOP (camundongos ICR induzidos por DHEA) e em uma linhagem humana de CG (KGN), o que pode não capturar toda a heterogeneidade clínica da SOP. A validação clínica em humanos está ausente. No entanto, o design dual in vivo/in vitro, a confirmação por knockdown genético e as evidências de ligação direta à proteína fortalecem significativamente as conclusões mecanísticas, posicionando a C-PC como um agente redox terapêutico biologicamente plausível e de origem natural que merece investigação clínica.