Exames de Sangue que Detectam Doenças Cerebrais Anos Antes dos Sintomas Aparecerem

Doenças neurodegenerativas afetam coletivamente centenas de milhões de pessoas no mundo todo, mas a maioria delas ainda carece de ferramentas diagnósticas confiáveis, acessíveis e adequadas para estágios iniciais. Esta revisão de referência de 2025, liderada por Montoliu-Gaya, Sogorb-Esteve e colaboradores de instituições como a Universidade de Gotemburgo, o UCL e o Barcelona Beta Brain Research Center, sintetiza o estado da ciência dos biomarcadores fluidos para a doença de Alzheimer (AD), doença de Parkinson (PD), degeneração lobar frontotemporal (FTLD), encefalopatia límbica predominante relacionada à idade por TDP-43 (LATE) e esclerose lateral amiotrófica (ALS). Os autores argumentam que a pesquisa em biomarcadores entrou em uma era transformadora — na qual coletas de sangue poderão eventualmente substituir ou reduzir substancialmente a necessidade de punções lombares e de exames caros de imagem por PET na prática clínica de rotina.

Para a doença de Alzheimer, a base de evidências é hoje a mais sólida. O protocolo diagnóstico revisado da Alzheimer's Association de 2024 permite o diagnóstico biológico de AD com base exclusivamente em biomarcadores 'core 1' — marcadores de proteinopatia por amiloide-β (Aβ) ou tau fosforilada solúvel — independentemente de sintomas clínicos. A p-tau217 no sangue emergiu como a principal candidata, demonstrando valores de área sob a curva (AUC) superiores a 0,90 em múltiplas coortes independentes para a distinção entre AD e outras demências. A p-tau181 e a p-tau231 plasmáticas também apresentam forte utilidade diagnóstica e são capazes de detectar patologia amiloide em estágios pré-clínicos. Comparações diretas mostram que a p-tau217 plasmática rivaliza com a acurácia do líquido cefalorraquidiano (LCR) e do amyloid-PET para a positividade de amiloide, com perfis de sensibilidade/especificidade acima de 85–90% em estudos confirmatórios. A razão Aβ42/40 no plasma, embora tecnicamente mais difícil de mensurar em razão das concentrações mais baixas, acrescenta informações complementares quando combinada com os marcadores de p-tau.

Além dos marcadores centrais de patologia da AD, dois marcadores pan-neurodegeneração demonstraram ampla utilidade: a cadeia leve de neurofilamento (NfL) e a proteína fibrilar ácida glial (GFAP). O NfL plasmático reflete lesão axonal e se eleva em praticamente todas as condições neurodegenerativas, acompanhando a gravidade e a progressão da doença na AD, ALS, FTLD e síndromes parkinsonianas atípicas. Ele funciona como um poderoso biomarcador de monitoramento em ensaios clínicos. O GFAP plasmático, marcador de astrogliose reativa, encontra-se particularmente elevado na AD e se correlaciona com a carga de amiloide mesmo em fases pré-clínicas, tornando-o valioso em algoritmos de triagem na atenção primária. A revisão destaca que a combinação de GFAP com p-tau217 melhora ainda mais a sensibilidade diagnóstica.

Para as sinucleinopatias — incluindo a PD, a demência com corpos de Lewy (DLB) e a atrofia de múltiplos sistemas (MSA) — o desenvolvimento de biomarcadores historicamente ficou para trás. O recente desenvolvimento de ensaios de amplificação de sementes de alfa-sinucleína (SAA), aplicados ao LCR e a biópsias de pele, representa um avanço significativo, alcançando sensibilidade acima de 85% e especificidade acima de 95% para PD em vários estudos de validação. O SAA de alfa-sinucleína no LCR já está incluído nos critérios diagnósticos de pesquisa para doenças com corpos de Lewy. A detecção de alfa-sinucleína no sangue continua sendo mais desafiadora, mas dados iniciais de ensaios plasmáticos baseados em Simoa mostram potencial promissor. Para FTLD e ALS, o NfL plasmático é o marcador disponível mais robusto, enquanto a cadeia pesada de neurofilamento (NfH) demonstra utilidade particular na ALS para rastrear a perda de neurônios motores e prever a sobrevida. As doenças relacionadas ao TDP-43 (LATE, ALS-TDP) carecem de biomarcadores sanguíneos específicos, embora espécies de TDP-43 fosforiladas no LCR estejam sendo ativamente investigadas.

A inovação tecnológica está impulsionando todo o campo. A tecnologia de arranjo de moléculas únicas (Simoa), capaz de detectar proteínas em concentrações attomolares (10⁻¹⁸ M), foi fundamental para viabilizar a mensuração sanguínea de proteínas derivadas do cérebro. Os fluxos de trabalho de cromatografia líquida-espectrometria de massa (LC-MS) oferecem quantificação absoluta e especificidade superior, sendo cada vez mais adotados para a mensuração de p-tau217 e Aβ42/40. O ensaio imunossandwich vinculado a ácido nucleico (NULISA) representa uma plataforma multiplex mais recente, que permite a quantificação simultânea de centenas de proteínas a partir de pequenos volumes de plasma. Plataformas de imunoensaio totalmente automatizadas da Fujirebio, Lumipulse e Roche Elecsys estão possibilitando reprodutibilidade e escalabilidade em nível clínico. Os desafios remanescentes incluem a variabilidade pré-analítica (tipo de tubo, ciclos de congelamento e descongelamento, hemólise), a ausência de padronização internacional de materiais de referência e a necessidade de coortes de validação etnicamente e geograficamente diversas. A revisão conclui que, embora o campo tenha avançado de forma extraordinária — especialmente em relação à AD —, a realização do pleno potencial dos biomarcadores fluidos exigirá esforços coordenados de padronização global e estudos prospectivos de implementação clínica.