Exames de sangue podem detectar o Alzheimer antes do surgimento dos sintomas

A doença de Alzheimer (DA) afeta grande parte das mais de 55 milhões de pessoas que vivem com demência no mundo e responde por cerca de 60-70% dos casos. A patologia se acumula silenciosamente por mais de 20 anos antes dos sintomas, mas o diagnóstico tem dependido de ferramentas caras e tecnicamente complexas: análise do líquido cefalorraquidiano (LCR) e exames de imagem por PET. Com medicamentos anti-amiloide como lecanemab e donanemab já aprovados, e com ambos os estudos tendo usado triagem por biomarcadores, a detecção precoce em larga escala tornou-se uma necessidade premente. Esta revisão narrativa avalia se os biomarcadores sanguíneos (BBMs) podem cumprir esse papel.

Os autores pesquisaram no PubMed/MEDLINE com palavras-chave combinadas, termos MeSH e operadores booleanos, acrescentaram o rastreamento de citações para frente e para trás e fizeram uma triagem manual de estudos que validaram BBMs em coortes de DA, acompanharam mudanças longitudinais, compararam a acurácia com marcadores já estabelecidos ou trataram da translação para a prática clínica. A revisão se baseia em 330 referências. Ela é estruturada com base nos critérios NIA-AA de 2024, que pela primeira vez incluem os BBMs e organizam os marcadores nas categorias amiloide (A), tau (T), neurodegeneração (N), inflamação (I), vascular (V) e sinucleína (S).

Quanto ao amiloide, a razão Aβ42/40 plasmática prediz a futura positividade no PET-Aβ, e um imunoensaio de alta sensibilidade alcançou uma AUC de 0,949 para identificar indivíduos com PET-Aβ positivo. No entanto, a variação absoluta na DA é pequena, o que limita seu uso isolado. Os oligômeros de Aβ plasmáticos (ensaio MDS-OAβ) tiveram uma AUC de 0,855 para positividade precoce no PET-Aβ. A atividade sérica da BACE1 foi mais de 60% maior na DA do que nos controles em um estudo baseado em luciferase.

Os marcadores de tau apresentam os resultados mais fortes. A p-tau181 plasmática teve AUCs de 0,93 para o status de Aβ e de 0,91 para DA versus indivíduos cognitivamente normais, mas aumenta com a idade e pode deixar passar a doença assintomática. A p-tau217 plasmática foi cerca de 2,77 vezes maior na DA do que em casos sem DA por IP-MS, exigiu apenas 4 mL de sangue e teve acurácia diagnóstica de 89-98% e valor preditivo positivo acima de 95% para DA pré-clínica. Em 81 pacientes com demência de início precoce ou atípica, a sensibilidade da p-tau217 foi de 97%, contra 73% do FDG-PET, com a mesma especificidade (70%). Em 1.422 amostras do BioFINDER-2, a %p-tau217 classificou o status do PET-Aβ com uma AUC de 0,97, estatisticamente equivalente à p-tau181/Aβ42 no LCR (0,97) e à Aβ42/40 no LCR (0,96), e de 0,96 em indivíduos cognitivamente não comprometidos. A p-tau231 aumenta ainda mais cedo, com carga amiloide mínima.

A NfL e a tau total indicam lesão neuronal e se correlacionam com o afinamento cortical, mas não são específicas da DA. Também estão elevadas na demência com corpos de Lewy e na doença de Creutzfeldt-Jakob. A GFAP (inflamação), a p-tau181 e outros marcadores ajudam a diferenciar a DA da demência frontotemporal, enquanto o BDNF pode acompanhar o reparo nervoso e a resposta ao tratamento. A tecnologia de array de molécula única (Simoa) e a espectrometria de massa com imunoprecipitação melhoraram a sensibilidade e a especificidade.

A proposta prática é um fluxo de trabalho em duas etapas. Primeiro, a p-tau217 plasmática com Aβ42/40 estratifica os pacientes em risco baixo, médio e alto. Pacientes de baixo risco evitam LCR ou PET, os de alto risco seguem para o diagnóstico, e apenas os de risco médio fazem testes confirmatórios, o que pouparia recursos, sobretudo em clínicas de memória. Entre as ressalvas estão a padronização entre plataformas, as variações relacionadas à idade, a inespecificidade dos marcadores de neurodegeneração e a necessidade de validação na atenção primária e em populações diversas.